Untersuchung des Einflusses von Matrix Steifigkeit und Zusammensetzung im Ovarium auf die Funktion von Makrophagen und deren Bedeutung fuer die Gewebealterung

• Antragstellerin: Anna Jaeschke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biophysik ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521343357

Während der Alterung des weiblichen Fortpflanzungsapparat führt die Abnahme der Follikelzahl zur reduzierten Fruchtbarkeit. Im Eierstockgewebe sind die Follikel in eine extrazelluläre Matrix eingebettet und von verschiedenen Zelltypen umgeben. Reziproke Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen sind für die Homöostase im Gewebe entscheidend, aber auch an Alterung und Krankheiten beteiligt. Die Alterung der Eierstöcke wird von signifikanten Veränderungen begleitet, z. B. erhöhte Gewebesteifigkeit, veränderte Matrixzusammensetzung und abnormale molekulare Signale. Diese Veränderungen führen zu einer chronischen Entzündung im Eierstockgewebe mit erheblichen Auswirkungen auf den molekularen und zellulären Phänotyp des Gewebes. Dieses Projekt wird untersuchen wie die Veränderungen des Eierstockgewebes, die während des Alterns auftreten, die biologische Funktion von Makrophagen beeinflussen. Makrophagen sind aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei Entzündungsreaktionen und ihrer Beteiligung am Erhalten der Homöostase von Interesse. Zwei Typen von Makrophagen befinden sich im Eierstock: Makrophagen, die aus embryonalen Vorläuferzellen entstehen (TRMs; tissue-resident), und Makrophagen, die von Monozyten stammen (monocyte-derived), die bei Entzündung in das Gewebe migrieren. Es ist unklar, ob die monocyte-derived Makrophagen die Funktion der ovariellen TRMs vollständig übernehmen können. Bemerkenswerterweise wurde gezeigt, dass monocyte-derived Makrophagen signifikant zur Gewebefibrose beitragen können. Zunächst werde ich untersuchen, wie monocyte-derived Makrophagen und TRMs auf Matrixveränderungen reagieren. Ich werde Matrizen entwickeln, die die Steifigkeit und Zusammensetzung von jungen und altem Eierstockgewebe in vitro nachahmen. Dazu werde ich ein 3D-Hydrogel verwenden dessen Steifigkeit und molekularer Aufbau veränderbar sind. Das Überleben, die Migration und der molekulare Phänotyp von TRMs und aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen (BMDMs; bone marrow-derived macrophages) in Hydrogelen verschiedener Eigenschaften werden verglichen werden. Der Einfluss Signalmolekülen, die von Makrophagen sekretiert werden, auf die Matrixablagerung durch Fibroblasten in vitro wird analysiert. Fibroblasten werden mit Signalmolekülen stimuliert, die von den Makrophagen in den Hydrogelen gesammelt werden. Die Eigenschaften der Matrizen sind eine funktionelle Anzeige für Makrophagen-vermittelte Fibrose. Schließlich werden die biophysikalischen Eigenschaften von Makrophagen als potenzieller Schlüsselfaktor für die Anpassung von Zellen an ihre Matrix erforscht. Die mechanischen Eigenschaften der Zellen als Reaktion auf die Steifigkeit und Zusammensetzung der Matrix werden mittels Rasterkraftmikroskopie (AFM) und Echtzeit-Verformbarkeitszytometrie untersucht. Letztendlich wird der mechanische Phänotyp zusammen mit dem molekularen und funktionellen Phänotyp betrachted, um die Auswirkungen der Matrixeigenschaften auf die Makrophagenfunktion besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Singapur
• Gastgeber: Professor Dr. Chii Jou Chan