Molekulare Therapie der chronischen Hepatitis B-Virusinfektion: Antisense Oligodesoxynukleotide und Triple-Helix DNA

• Antragsteller: Professor Dr. Wolf-Bernhard Offensperger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 1995 bis 2005
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5214328

Die effiziente Hemmung der Translation einer Ziel-RNA durch Antisense DNA/RNA stellt eine wichtige molekulare Therapiestrategie dar. Trotz großer Fortschritte in Synthese, Charakterisierung und Testung in unterschiedlichen biologischen Systemen sind die grundlegenden Wirkmechanismen von Antisense DNA/RNA nicht geklärt. Untersuchungen in zellfreien Systemen und in Oozyten unterscheiden zwei hauptsächliche Mechanismen: die sterische Blockade und die Induktion der Destruktion der Ziel-RNA durch zelluläre RNAsen H. Entsprechende Untersuchungen in eukaryontischen Zellen fehlen weitgehend. In in vitro- und in vivo-Versuchen konnten die hohe Wirksamkeit eines gleichzeitig gegen den Start der präS-Region und gegen die Region der Reversen Transkriptase des Entenhepatitis B-Virusgenoms gerichteten Antisense Oligodesoxynukleotids gezeigt werden. Erste Untersuchungen zu möglichen Wirkmechanismen legen die Zerstörung des präS-Proteins nahe. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die zugrundeliegenden Wirkmechanismen im Detail aufzuklären. Dabei öffnet sich erstmals die Möglichkeit, die unterschiedlichen Wirkmechanismen von Antisense Oligodesoxynukleotiden, die bisher in zellfreien Systemen und in Oozyten untersucht werden konnten, modellhaft am Beispiel einer genau definierten Zielsequenz in eukaryontischen Zellen zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen