Konvergierende Krankheitsmechanismen in der amyotrophen Lateralsklerose: microRNAs und die Fragile-X Proteinfamilie

• Antragsteller: Dr. Axel Freischmidt; Professor Francesco Roselli, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521487152

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine häufige (Lebenszeitrisiko ~1/400) und schnell voranschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vor allem die Motoneurone im Motorcortex, Hirnstamm und Rückenmark betrifft. Die assoziierte Denervierung der Skelettmuskulatur führt zu Muskelatrophie, Lähmungen und Tod durch ein Versagen der Atmung. Etwa 5-10% der ALS Patienten zeigen eine Familiengeschichte der Erkrankung (fALS), von denen ca. 2/3 durch Mutationen in einem von über zwei Dutzend ALS Genen erklärt werden können. Die übrigen Patienten sind sporadisch (sALS), mit polygener und/oder umweltbedingter Ursache. Trotz dieser Heterogenität, die sich auch in vorgeschlagenen pathogenen Mechanismen widerspiegelt, ist die Klinik der ALS bemerkenswert einheitlich. Bis heute gibt es keine effektive Behandlung und verfügbare Medikamente verlängern das Überleben nur wenig. Derzeitige klinische Studien beschränken sich auf wenige genetische Ursachen der ALS und werden nur für einen kleinen Teil der Patienten von Bedeutung sein. Ein besseres Verständnis der Konvergenz in der ALS könnte dazu beitragen, breitere Behandlungsstrategien zu entwickeln. Durch verschiedene unbefangene Ansätze haben wir und andere die Fragile-X Proteinfamilie (FXPs; FMR1, FXR1 und FXR2) mit der ALS Pathogenese in Verbindung gebracht. Die FXPs interagieren mit ALS-assoziierten Proteinen und RNAs, und höhere Expressionslevel der FXPs konnten die Phänotypen verschiedener genetischer ALS in vivo Modelle abmildern. Dies deutet auf die Existenz konvergierender Krankheitsmechanismen hin, die die FXPs einschließen. Bemerkenswert ist, daß die FXPs direkt mit bestimmten microRNAs interagieren, die im Serum und, zumindest teilweise, in Motoneuronen von ALS Patienten mit unterschiedlichen Ursachen der Erkrankung herunterreguliert sind. Neuropathologie von sALS und fALS Patienten zeigten konsistent eine gestörte Expression und eine Verbindung der FXPs zu pathogener Proteinaggregation, einem Kennzeichen der ALS. Die Herunterregulation der FXP-bindenden microRNAs konnte bereits in präsymptomatischen ALS Mutationsträgern lange vor dem Einsetzen der Symptome nachgewiesen werden, und die FXPs sind an der Regulation dieser microRNAs beteiligt. Demzufolge deuten ALS in vivo Modelle und humane Untersuchungen auf konvergierende Krankheitsmechanismen hin, die mit den FXPs und bestimmten microRNAs in Verbindung stehen. Wir schlagen vor, die Ursachen und Konsequenzen der veränderten FXPs und microRNAs in der ALS zu untersuchen. Mit in vitro und in vivo Experimenten werden wir Mechanismen der FXP Expression und die Verbindung der FXPs zu Schlüsselpathologien der ALS, wie micro(RNA) Dysmetabolismus, Proteinaggregation und synaptische Integrität, untersuchen. Neben Einblicken in konvergierende Mechanismen der ALS könnte dieses Projekt auch neue therapeutische Angriffspunkte identifizieren, und als Grundlage für die Entwicklung von Behandlungsstrategien dienen, von denen alle ALS Patienten profitieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Andreas Hermann