Identifizierung von follikulären dendritischen Zellen bereitgestellten Nischenfaktoren, die für optimale Keimzentrumsreaktionen wichtig sind

• Antragsteller: Dr. Konrad Knoepper
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521530416

Die Bildung von Antikörper produzierenden Zellen mit hoher Affinität ist ein wesentlicher Bestandteil der adaptiven Immunantwort. Die Bildung und Reifung von Gedächtnis-B-Zellen und langlebigen Plasmazellen findet im Keimzentrum (GC) statt. Eine Dysregulation der GCs kann zu einer fehlgeleiteten Antikörperreifung und -produktion führen, die Autoimmunität oder Lymphomagenese verursacht. GCs bilden sich in Follikeln innerhalb von lymphatischen Geweben. Ein wesentlicher Bestandteil der GC-Reaktion sind follikuläre dendritische Zellen (FDCs). Diese mesenchymalen Zellen interagieren mit B-Zellen, indem sie Antigenkomplexe präsentieren und Chemokin-Gradienten als Orientierungshilfe für die Positionierung von B-Zellen während der GC-Reaktion bereitstellen. Obwohl einige Aspekte des Beitrags der FDC zu einer erfolgreichen GC-Reaktion bekannt sind, bleiben viele Fragen offen. Die Antigen-präsentierenden Eigenschaften von FDCs unterscheiden sich in mehreren Aspekten von anderen herkömmlichen Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) wie dendritischen Zellen oder Makrophagen. FDCs präsentieren intakte Antigenkomplexe über Wochen oder Monate hinweg intakt. Wie die Integrität der Antigenkomplexe in lymphatischen Follikeln aufrechterhalten wird, ist derzeit nicht bekannt. Außerdem ist es nicht ungewöhnlich, dass auf eine Infektion eine weitere folgt. Die Dynamik der konsekutiven Antigenaufnahme und -präsentation durch FDCs bleibt eine offene Frage. Wird die verlängerte Präsentation eines Antigens durch die Einführung eines zweiten Antigens in das System beeinträchtigt? In diesem Antrag wollen wir diese grundlegenden Fragen klären. In Ziel 1 werden wir einen CRISPR-basierten Ansatz entwickeln, um FDCs auf Gene zu untersuchen, die diese Prozesse beeinflussen. Insbesondere werden wir definieren, wie FDCs ihre dendritische Morphologie bilden, die eine große Oberfläche für die Antigenpräsentation und die Interaktion mit B-Zellen gewährleistet. Als zweites Ziel werden wir die Hypothese untersuchen, dass FDCs Proteaseinhibitoren produzieren, die dazu beitragen, den Follikel zu einem Antigenreservoir zu machen. Insbesondere werden wir den Beitrag von Genen der Serpina1-Familie zum Schutz von FDC-gebundenen Antigenen vor Proteolyse untersuchen. In Ziel 3 werden wir schließlich die Dynamik der Antigenpräsentation von FDCs für konkurrierende Antigene entschlüsseln. Wir werden untersuchen, wie das Vorhandensein eines primären Antigens die Aufnahme und Präsentation eines sekundären Antigens durch FDCs beeinflusst. Das Verständnis dieser grundlegenden Aspekte der Biologie von FDC und GC kann die weitere Forschung im Hinblick auf effizientere Impfmethoden und Behandlungsmöglichkeiten für Patienten leiten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Jason Cyster