Die Rolle des hypoxischen Milieus im Darm für die Regulierung der Interaktionen zwischen Wirt und Virus

• Antragstellerin: Zina Maria Uckeley, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521582111

Pathogene enterische Viren (z.B. Rotaviren) sind von großer klinischer Bedeutung, da sie weltweit einen großen Teil der Durchfallerkrankungen bei Kindern verursachen und bei immungeschwächten Patienten zu lebensbedrohlichen Infektionen führen können. Die Epithelzellen des Darms stellen die primäre Barriere dar, die enterische Viren überwinden müssen, um eine Infektion auszulösen. Sie sind in diskreten Krypten-Zotten-Strukturen organisiert, wobei sich die Stammzellen in der Kryptenregion und die am stärksten differenzierten Zellen (z.B. Enterozyten) an der Spitze der Zotten befinden. Entlang der Krypten-Zotten-Struktur besteht ein steiler Sauerstoffgradient, wobei die Krypten unter "normalem" Sauerstoffgehalt (Normoxie) und die Zottenspitzen unter sehr niedrigem Sauerstoffgehalt (Hypoxie) liegen. Es ist bekannt, dass Hypoxie für eine gesunde kommensale Mikrobiota und für die Regulierung von Entzündungen bei entzündlichen Darmerkrankungen von entscheidender Bedeutung ist, aber es bleibt unklar, wie Hypoxie die Infektion von Darmepithelzellen durch Darmviren beeinflusst. Der Schwerpunkt dieses Antrags liegt auf der Nutzung des humanen enterischen Pathogens Rotavirus, menschlicher Darmorganoide und In-vivo-Mausmodelle, um diese Wissenslücke zu schließen. Mein Gastlabor hat herausgefunden, dass sich Hypoxie negativ auf die intrinsische angeborene Immunantwort auswirkt, die von Darmepithelzellen bei einer Infektion ausgelöst wird. Hypoxie beeinträchtigt die Interferonproduktion, und gleichzeitig steigt die Replikation von Darmviren. Die Boulant-Gruppe konnte zeigen, dass diese Hypoxie-vermittelte Hemmung der Immunantwort auf die Spitze der Darmzotten beschränkt ist, während auch die Infektion mit dem Rotavirus hauptsächlich an der Spitze der Zotten lokalisiert ist. Ich stelle daher die Hypothese auf, dass der Sauerstoffgradient in den Krypten-Zotten-Strukturen zur räumlichen Beschränkung der Darmvirusinfektion auf die Zottenspitze beiträgt, indem er die Wirksamkeit der Interferonreaktion beeinträchtigt. Außerdem zeigte das Boulant-Team, dass Stammzellen und differenzierte Zellen unterschiedlich auf Hypoxie reagieren. Ich stelle die Hypothese auf, dass diese unterschiedliche Reaktion für die Aufrechterhaltung der Darmhomöostase von entscheidender Bedeutung ist, da sie einen besseren Schutz der Stammzellnische ermöglicht und einen tolerierenden Phänotyp für die der Mikrobiota ausgesetzten Enterozyten bereitstellt. Um diese Hypothesen zu überprüfen, möchte ich die molekularen Mechanismen aufklären, durch die Hypoxie die Interferoninduktion in Darmepithelzellen hemmt. Darüber hinaus werde ich die Bedeutung sauerstoffarmer Bedingungen im Darmtrakt für die Kontrolle von Virusinfektionen und die Aufrechterhaltung der Darmhomöostase untersuchen. Die Ergebnisse unserer Forschung könnten dazu beitragen, antivirale Strategien zu entwickeln, die auf der Beeinflussung der Reaktion von Darmepithelzellen auf Hypoxie basieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Steeve Boulant