Metabolische Auswirkungen auf die histopathologischen Wachstumsmuster von Lebermetastasen bei kolorektalem und Mammakarzinom

• Antragsteller: Dr. Yiming Peng-Winkler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521676159

Darm- und Brustkrebs gehören zu den häufigsten Karzinomen und stellen somit eine große Belastung für das Gesundheitssystem dar. Besonders im metastasierten Stadium ist die Behandlung schwierig. Bei beiden Krebsarten ist die Leber ein wichtiger Ort der Metastasierung. Für Lebermetastasen beider Krebsarten sind drei histopathologische Wachstumsmuster (HGP) beschrieben worden: Im Replacement-Typ ersetzen Tumorzellen die Hepatozyten, ohne die Architektur der Leber zu zerstören. Der desmoplastische Typ weist einen Bindegewebsrand zwischen Metastase und Lebergewebe auf. Der „pushing“ Typ zeigt eine klare Grenze zwischen Tumor und Lebergewebe ohne kollagene Wand. Ein Hauptunterscheidungsmerkmal der HGP ist die Art, wie sie Blutgefäße integrieren. Während der desmoplastische und der „pushing“-Typ auf der Angiogenese neuer Kapillaren beruhen, nutzt der Replacement-Typ bereits vorhandene Lebersinusoidalgefäße (Gefäßkooption). Über die molekularen Mechanismen der HGP ist jedoch wenig bekannt. Jüngste Studien deuten auf eine entscheidende Rolle des zellulären Metabolismus bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Metastasen hin. Daher ist die Rolle des Metabolismus für die Bildung von HGP ein hochrelevantes Untersuchungsgebiet. In diesem Projekt soll die räumlich aufgelöste Einzelzell-Metabolomik in Kombination mit räumlich aufgelöster Transkriptomik und Proteomik auf Lebermetastasen von Patienten mit Darm- oder Brustkrebs angewendet werden, um die zugrunde liegenden metabolischen Mechanismen bei der HGP-Entstehung zu untersuchen. Im Projekt werden metabolische Karten der verschiedenen HGPs entwickelt, um die Rolle des Metabolismus bei der Bildung spezifischer HGP zu charakterisieren. Metabolismus bezogene Transkripte, die in einzelnen HGPs unterschiedlich reguliert sind, werden durch Knockdown und Überexpression in Mausmodellen funktionell untersucht. Außerdem soll die Rolle des Tumorursprungs bei der HGP-Bildung untersucht werden. Der zweite Teil des Projekts wird sich mit den zellulären Prozessen befassen, die der Gefäßkooption zugrunde liegen, einem charakteristischen Merkmal des Replacement-Typs, das mit einem schlechten Überleben und einem schlechten Ansprechen auf eine antiangiogene Therapie verbunden ist. Mittels in-situ Multi-omik-Techniken auf Einzelzellebene soll die Tumormikroumgebung des Replacement-Typs und die Interaktion mit der sinusoidalen Nische charakterisiert werden. Differentiell exprimierte Transkripte werden durch Knockdown- oder Überexpressionsstudien in Mausmodellen charakterisiert, um ihre Rolle bei der HGP-Entstehung zu verifizieren und ihr Potenzial für die klinische Therapie zu bestimmen. Zusammenfassend wird das vorgeschlagene Projekt eine umfassende Analyse der Stoffwechselprozesse ermöglichen, die den Lebermetastasen von Brust- und Darmkrebs zugrunde liegen, eine Grundlage für die weitere Erforschung der Rolle des Stoffwechsels bei verschiedenen Metastasentypen bilden und potenzielle therapeutische Ziele identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Belgien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Sarah-Maria Fendt