Die Verdeutlichung der regulatorischen Mechanismen während der Zytokinese von Säugetier-Kardiomyozyten um die Herzregeneration zu fördern/begünstigen

• Antragsteller: Dr. Chi Chung Wu, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521708989

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Da das adulte Säugetierherz nur sehr begrenzt regenerationsfähig ist, werden nach Herzinfarkt verlorene Kardiomyozyten (KMs) ineffizient ersetzt, was schließlich zu Herzversagen führt. Momentane Therapien zur Heilung oder Verzögerung des Fortschreitens der Herzinsuffizienz sind begrenzt. Eine widerstandfähige Therapie zur KM-Regeneration würde jährlich Millionen von Menschen helfen. Zwei Hindernisse stehen der myokardialen Regeneration adulter Säugetiere im Weg: 1) Die begrenzte KM-Dedifferenzierung und der Zellzykluseintritt. 2) Die defekte Zytokinese, um neue Zellen zu erzeugen. KMs aus regenerativen Modellsystemen wie Zebrafischen und embryonalen Säugetieren proliferieren und regenerieren Herzverletzungen. Diese Fähigkeit geht postnatal verloren, wenn KMs nicht mehr die Zytokinese vollenden und polyploid (z.B. durch Genom-Vermehrung) werden. Ähnlich wie bei reifen KMs führt die Zellzyklusaktivität bei adulten Maus- und humanen KMs (z.B. nach Myokardinfarkt MI) zum Anstieg der Ploidie, aber nicht zur Zytokinese, was ihr Regenerationsdefizit erklären könnte. Experimentelle Manipulationen, um die KM-Proliferation zu fördern, führten zu einer verbesserten funktionellen Genesung nach MI und verdeutlichen deren therapeutisches Potenzial. Ein mechanistisches Verständnis der KM-Zellzyklusregulation (z.B. Wiedereintritt, Vollendung) wird dazu beitragen, neue therapeutische Strategien bei Herzinsuffizienz zu entwickeln. Während die bisherige Forschung sich auf den Wiedereintritt von KM in den Zellzyklus konzentriert hat, ist die Regulierung der KM-Zytokinese kaum verstanden. Wir werden eine Kombination aus in vitro, in vivo, und OMICs-Verfahren verwenden, um regulatorische Mechanismen der Säugetier-KM-Zytokinese aufzuklären. In Teil 1 werde ich: 1) Die transkriptionelle Kontrolle der KM-Zytokinese weiter untersuchen. 2) Kandidaten für Zytokinese-Regulatoren identifizieren, die die postnatale und adulte KM-Zytokinese fördern. Meine vorangegangene Arbeit hat eine überraschende Rolle des membrangängigen Chemorepellent Slit Guidance Ligand 2 (SLIT2) bei der Regulierung der postnatalen KM-Zytokinese identifiziert. In Teil 2 werde ich: 1) Dessen in vivo Funktion weiter untersuchen. 2) Die molekularen Mechanismen der Slit/Robo-Signalgebung während der KM-Zytokinese aufklären. Darüber hinaus werde ich die Funktion bereits identifizierter Zytokinese-Regulatoren und anderer Induktoren der KM-Zellzyklusaktivität manipulieren, um die Herz-Regeneration in nicht-regenerativen postnatalen und adulten Mäusen voranzutreiben. Meine Forschung wird bedeutende Erkenntnisse über die KM-Zytokinese-Regulation in Säugetieren liefern und beitragen, potenzielle Therapeutika zur Förderung der KM-Proliferation und Regeneration in adulten Säugetieren zu identifizieren. Folglich, werden die Ergebnisse von hoher Relevanz und übertragbarem Wert für die Herzregenerationsforschung sein.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen