Identifizierung der Rolle von miRNAs in der Entstehung von neuromuskulären Erkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Halyna Shcherbata
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521749003

In Deutschland leiden mehr als 150.000 Menschen an einer Form der neuromuskulären Erkrankung, unter anderem verursacht durch molekulare Defekte im Dystrophin-Glykoprotein-Komplex (DGC). Zurzeit existieren für diese fatalen Krankheiten keine Möglichkeiten zur Heilung. Die Genexpression des DGC verringert sich signifikant während den Prozessen des Alterns und der Krankheit, was zur Muskelatrophie und Kachexie führen kann. Zusätzlich zur Muskelatrophie verursacht insbesondere die fehlerhafte Genexpression des Dystroglykans, ein Extrazellulärmatrix-Rezeptor und wichtige Untereinheit des DGC, die Krankheit Typ-2-Lissenzephalie, auch Cobblestone-Lissenzephalie genannt. Bei dem Cobblestone-Gehirn kommt es zur einer neuronalen Migrationsstörung, die zur Fehlbildung des Gehirns führt. Das aktuelle Verständnis der Regulationsmechanismen, die die DGC-Expression reduzieren sind nicht vollständig bekannt, insbesondere während den Prozessen des Alterns und der Krankheit. Der DGC besteht aus mehreren Untereinheiten, die unterschiedlich reguliert werden können, entweder durch Genexpression oder durch posttranslationale Modifikation. Mit diesem Antrag wollen wir analysieren, wie miRNA durch Mechanismen der posttranskriptionalen Regulation die Stabilität von mRNAs verschiedener DGC-Untereinheiten beeinflusst. Denn es zeichnet sich ab, dass miRNA ein wichtiger Regulationsmechanismus der Genexpression unter pathologischen Bedingungen ist. Außerdem zeigte sich bereits, dass in Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen die miRNA-Expressionsprofile pathologisch verändert sind. Derzeitig werden miRNA als wichtige, diagnostische Marker verwendet für verschiedene Erkrankungen. Jedoch sind die genauen Mechanismen, wie miRNA die Stabilität des DGC in alten oder kranken Patienten verändert, unbekannt. Die Analyse der DGC-Regulation in Wirbeltieren ist zeitaufwendig und teuer, aber da jedoch die Untereinheiten des DGC auch in Drosophila evolutionär konserviert sind, kann die Fruchtfliege als Modellorganismus benutzt werden. In Vorarbeiten etablierten wir bereits ein Drosophila-Krankheitsmodell für Muskeldystrophie und Typ-2-Lissenzephalie, welches wir erfolgreich benutzten, um mehrere miRNAs zu identifizieren, die den DGC regulieren. Wir schlagen deshalb vor, die Verfügbaren genetischen und molekularen Tools des Drosophila-Modellsystems zu nutzen, um einen neuen, multidisziplinären Ansatz zu entwickeln, der es uns ermöglicht, neue miRNAs zu identifizieren, charakterisieren und manipulieren, die wesentlich in der Feineinstellung der DGC-Expression in gealterter oder erkrankter Muskulatur sowie Gehirnen beteiligt sind. Das Verständnis der miRNA-basierten Regulation der DGC-Untereinheiten in Drosophila würde auch neue Einblicke in die DGC-Regulation im Menschen ergeben, die zur Muskelatrophie führen. Außerdem wird hierdurch die Entwicklung von miRNA als neuartiger Therapieansatz für diese fatalen, neuromuskulären Krankheiten erleichtert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen