Untersuchung der Pathomechanismen der gestörten Heilung von Darmanastomosen bei entzündlichen Darmerkrankungen mit Fokus auf die Interaktion von Immun- und mesenchymalen Zellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Philipp-Alexander Neumann; Dr. Marie-Christin Weber
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521834138

Die medikamentöse Therapie die erste Wahl bei der Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und führt oft erfolgreich zur Remission der Krankheit. Dennoch benötigen mehr als 50 % der Patienten mit Morbus Crohn und bis zu 30 % der Patienten mit Colitis ulcerosa mindestens einmal im Leben einen chirurgischen Eingriff. In den meisten Fällen ist eine chirurgische Resektion der erkrankten Darmabschnitte erforderlich, gefolgt von einer chirurgischen Naht in Form der Anlage einer Anastomose, um die Darmkontinuität wiederherzustellen. Eine gestörte Anastomosenheilung kann zu einer Anastomoseninsuffizienz führen, die eine Abszessbildung, Peritonitis oder sogar Sepsis zur Folge haben kann. Bei Patienten mit CED besteht ein höheres Risiko für Anastomoseninsuffizienzen aufgrund der ausgeprägten intestinalen Entzündungsreaktion und der immunsuppressiven medizinischen Therapie. Um optimale perioperative Therapien zu entwickeln, die die Entzündungsaktivität bei Patienten mit CED kontrollieren, ohne den Heilungsprozess zu hemmen, ist ein detailliertes Verständnis der Pathomechanismen erforderlich, die einer gestörten Anastomosenheilung bei diesen Patienten zugrunde liegen. Bei Wundheilungsprozessen ist das präzise orchestrierte Zusammenspiel von Immunzellen und mesenchymalen Zellen von entscheidender Bedeutung, um die Bildung eines funktionellen Narbengewebes zu ermöglichen. Ziel dieses Projekts ist es daher, die zeitlich abgestimmten zellulären und humoralen Ereignisse während der Anastomosenheilung im Kontext der akuten Entzündung während der Kolitis sowie der immunsuppressiven medikamentösen Therapie, wie sie bei Patienten mit CED vorliegt, zu untersuchen. Die folgenden Teilziele werden im Rahmen dieses Projekts verfolgt: Zunächst soll die Auswirkung der Kolitis sowie der immunsuppressiven Therapie auf die Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen (Granulozyten, Makrophagen) und mesenchymalen Zellen in der Anastomose anhand eines murinen in vivo Modells, welches eine experimentelle Kolitis mit der operativen Anlage einer intestinalen Anastomose untersucht werden. Im Folgenden sollen die Auswirkungen der veränderter Zytokin- und Wachstumsfaktorsignale, die durch Kolitis und immunsuppressive Therapie verursacht werden, auf die Aktivierung mesenchymaler Zellen und die Expression von Molekülen der extrazellulären Matrix und matrixabbauenden Enzymen innerhalb der Anastomose untersucht werden. Schließlich werden die Erkenntnisse aus den in vivo Experimenten auf ein menschliches ex vivo/in vitro-Modellsystem mit primären intestinalen Fibroblasten übertragen, um die Auswirkungen der identifizierten Zielmoleküle auf die Regenerationsfähigkeit dieser mesenchymalen Zellen zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie sollen unser Verständnis der Heilungsprozesse nach Darmresektionen bei Patienten mit CED verbessern und therapeutische Zielmoleküle identifizieren, die die Anastomosenheilung fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen