Sphingosin-1-Phosphat (S1P) als Kontrollpunkt für proinflammatorische Zytokin-induzierte Entzündung und den Tod von pankreatischen Betazellen während der T1DM-Entwicklung - auf der Suche nach einer neuartigen Betazell-spezifischen Zielstruktur zur Vorbeugung und Behandlung der Erkrankung

• Antragstellerin: Privatdozentin Ewa Gurgul-Convey, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521990259

Typ-1-Diabetes (T1DM) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die zu einem Verlust von Pankreas-Betazellen führt, die Insulin sezernieren und die Glukosehomöostase kontrollieren. Proinflammatorische Zytokine, die von aktivierten Immunzellen freigesetzt werden, die während der T1DM-Entwicklung die Pankreasinseln infiltrieren, induzieren komplexe Signalwege und führen zum Betazelltod. Betazellen sind anfällig für zytokinvermittelte Toxizität aufgrund ihres schwachen antioxidativen Abwehrstatus und dem Überwiegen der Rezeptoren für proinflammatorische gegenüber entzündungshemmenden Zytokinen. Die molekularen Mechanismen der Entzündung sind in Betazellen noch kaum verstanden, was die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze einschränkt. Störungen der Serum- und PBMC-Sphingolipidprofile bei Personen mit einem Risiko für eine T1DM-Entwicklung oder bei denen T1DM diagnostiziert wurde, wurden kürzlich gezeigt. Studien mit Fingolimod (einem Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-1-Antagonist) zeigten eine Diabetesprävention und eine reduzierte Inselinfiltration in Autoimmundiabetes-Tiermodellen. Allerdings fehlt noch die Bewertung des Beitrags von S1P, insbesondere des Betazell-Ursprungs, zur Zytokin-induzierten Entzündung in Betazellen. Unser Projekt soll diese Wissenslücke schließen. Wir werden die Rolle des Betazell-S1P-Stoffwechsels bei Zytokin-Toxizität und Entzündung untersuchen. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass S1P überwiegend durch die entzündungsfördernde Sphingosinkinase 2 (SK2) erzeugt wird, deren Genpolymorphismus bei T1DM-Patienten identifiziert wurde. Unsere Daten zeigen einen Schutz vor zytokinvermittelter Toxizität durch SK2-Knockdown und eine proapoptotische Wirkung der SK2-Überexpression. Unsere vorläufigen Lipidomics-Ergebnisse deuten auf erhebliche zytokininduzierte Lipidumlagerungen hin, die entzündungsfördernd wirken könnten und wahrscheinlich mit einem aberranten S1P-Stoffwechsel zusammenhängen. Wir werden eine Reihe moderner molekularbiologischer Techniken und Tools verwenden, um zu untersuchen, ob S1P als Entzündungskontrollpunkt in Betazellen wirkt. Die Auswirkungen genetischer Manipulationen von S1P-metabolisierenden Enzymen auf das zytokinvermittelte Betazell-Schicksal werden in Betazelllinien, primären Inseln und Tiermodellen untersucht. Unser Ziel ist es, neue S1P-und Zytokin-abhängige Entzündungsmechanismen zu entdecken. Mit Hilfe eines Kokulturmodells von genetisch veränderten humanen Betazellen mit PBMCs von T1DM-Individuen werden wir die Rolle von S1P, das von Betazellen in Inseln unter T1DM-Bedingungen sezerniert wird, für den betazellzerstörenden Autoimmunprozess untersuchen. Die S1P-metabolisierenden Enzyme werden parallel zu Entzündungs- und Betazellmarkern im Pankreasgewebe von T1DM-Personen analysiert. Unser Projekt soll das relevanteste Enzym des S1P-Stoffwechsels für die zytokininduzierte Entzündung und den Betazelltod als neues therapeutisches Ziel für den Betazell-Schutz vor T1DM identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen