Mechanische Dissektion von DNA-Reparaturenzymen

• Antragsteller: Dr. Andrés Manuel Vera Gómez
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522200875

Das Genom aller lebenden Organismen, einschließlich des Menschen, werden ständig durch äußere Einflüsse wie UV-Licht und durch zelluläre Prozesse geschädigt. Wenn sie nicht repariert werden, können diese Schäden zu zellulären Fehlfunktionen und Zellsterben, Mutationen und schließlich Krebs und Alterung führen. Daher ist es für das Überleben und die Genomstabilität entscheidend, dass diese Schäden schnell repariert werden. Zellen haben mehrere DNA-Reparaturmechanismen entwickelt, die auf verschiedene Arten von DNA-Schäden abzielen. Die häufigste Art von Läsion, DNA-Basisschäden, werden dabei von dem BER (base excision repair)-System repariert. Die Initiatoren des BER-Systems sind Enzyme, die den Schaden erkennen und eine starke Verbiegung der DNA bewirken, bevor sie einen der DNA-Stränge durchtrennen, um den Reparaturprozess zu starten. Verständlicherweise wirkt mechanische Spannung in der DNA der DNA-Verbiegung entgegen und beeinflusst ihre mechanische Verformung. Obwohl aktive Genome unter mechanischer Belastung in physiologischen zellulären Prozessen erzeugt werden, ist ihre Wirkung auf die Aktivität von BER-Enzymen nicht verstanden. In diesem Projektwollen wir kürzlich entwickelte technologische Fortschritte anwenden, um mit beispiellosen Details zu untersuchen, wie Kräfte die Aktivität von BER-Enzymen beeinflussen, und schließlich die Rolle von mechanischem Stress bei der Reparatur von DNA aufzudecken. Mit einer Kombination aus DNA-Nanotechnologie und Einzelmolekül-Fluoreszenzansätzen werden wir DNA-Moleküle unter mechanische Spannung setzen und die innere Funktionsweise von BER-Enzymen beobachten, um aufzuklären, wie Kräfte ihre Aktivität beeinflussen. Die Verbesserung unseres Verständnisses der mechanischen Regulation der DNA-Reparatur ist nicht nur von grundlegendem biologischem Interesse, sondern ist auch entscheidend, um aktuellen gesellschaftlichen Herausforderungen zu begegnen. Die Beeinträchtigung der DNA-Reparatur hängt eng mit dem Altern und altersbedingten Krankheiten wie neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs zusammen; DNA-Schäden betreffen die meisten Aspekte des Alterns, was sie zu einer einheitlichen Ursache des Alterns macht. Darüber hinaus wurden DNA-Schäden als ursächlicher Faktor für die Krebsentstehung erkannt und bieten somit einen wichtigen Ansatz für Therapien. Mit der fortschreitenden Alterung der Weltbevölkerung wird ein ganzheitliches Verständnis der DNA-Reparaturmechanismen einschließlich ihrer Mechanoregulation immer wichtiger, um wirksame Strategien für ein gesundes Altern und neue Medikamente gegen diese Mechanoregulation zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen