Aufklärung der Funktion und Signalübertragung von Gpr126 bei der Entwicklung und Erkrankung der Niere

• Antragsteller: Professor Dr. Felix B. Engel
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522261482

Die akute Nierenschädigung und die chronische Nierenerkrankung (CKD) stellen zusammen die weltweit am schnellsten wachsende Pathologie dar. Die Prävalenz der CKD liegt in vielen Ländern bei über 10%. Da es derzeit keine wirksamen Therapien zur Wiederherstellung der Nierenfunktion gibt, ist es wichtig, diagnostische Marker/Therapien zu entwickeln, die Nierenschäden verhindern, reduzieren oder sogar rückgängig machen. Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCRs) stellen die zweitgrößte Klasse der GPCR-Superfamilie dar, sind aber nur wenig erforscht. GPCRs spielen eine wichtige Rolle in vielen Krankheiten und sind die Zielmoleküle von ~34% aller von der US Food and Drug Administration zugelassenen Medikamente. Daher bietet die Aufdeckung der Funktion von bisher wenig untersuchten GPCRs eine Fülle von ungenutztem therapeutischem Potenzial. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass der aGPCR Gpr126 in Zebrafischen, Mäusen, Ratten und Menschen in der Niere exprimiert wird. In der erwachsenen Niere wird Gpr126 in juxtaglomerulären Zellen, parietalen Epithelzellen (PECs) und den Epithelzellen des distalen Tubulus und Sammelrohrs sowie im Urothel exprimiert. Die Analyse der Nieren von Gpr126-Knockout-Mäusen mit Hilfe von Explantatkulturen zeigt, dass Gpr126 für die korrekte Verzweigung der Harnleiterknospen erforderlich ist. Die Analyse von zwei Zebrafisch-Mutanten ergab außerdem, dass Gpr126 für die tubuläre Morphogenese und die Spezifizierung der tubulären Segmente benötigt wird. Schließlich ist die Gpr126-Expression in verletzten/erkrankten Nieren aus Tiermodellen und von Patienten in den Epithelzellen der Sammelrohre und/oder PECs deutlich hochreguliert. Auf der Grundlage dieser Daten stellen wir die Hypothese auf, dass i) Gpr126 zur Differenzierung des Nephrons beiträgt und die Segmentidentität festlegt. ii) Gpr126 als diagnostischer Marker bei Nierenerkrankungen nützlich ist. iii) Gpr126 ein vielversprechendes neues therapeutisches Ziel für Nierenerkrankungen ist. Wir schlagen vor, diese Hypothesen zu testen, indem wir 1) zelluläre Prozesse identifizieren, die von Gpr126 in der Nierenentwicklung und bei Nierenerkrankungen kontrolliert werden. 2) Bestimmung der Interaktionspartner von Gpr126 in vivo. 3) Analyse von nierenspezifischen Gpr126-KO-Mäusen und Zebrafisch-Gpr126-Mutanten. 4) Bestimmung der Wirkung von induzierbarem nierenspezifischem Gpr126 KO bei Nierenerkrankungen. In Anbetracht der Tatsache, dass aGPCRs die zweitgrößte Klasse der GPCR-Superfamilie darstellen, aber nur wenig verstanden werden, und dass Gpr126 bisher weder im Zusammenhang mit der Nierenentwicklung noch mit Nierenerkrankungen untersucht wurde, ist die Aufklärung der Rolle von Gpr126 bei der Nierenentwicklung und bei Nierenerkrankungen nicht nur für den Bereich der Nephrologie, sondern auch für den Bereich der aGPCRs und für die Allgemeinheit angesichts der sozioökonomischen Belastung durch Nierenerkrankungen von großem Interesse.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen