Klonale Hämatopoese beim ischämischen Schlaganfall

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Endres; Professor Dr. Christoph Harms
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522473931

Der Schlaganfall ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen und führt oft zu lebenslanger Behinderung. In diesem Forschungskonsortium möchten wir die Rolle der sogenannten klonalen Hämatopoese beim ischämischen Schlaganfall (d.h. Schlaganfall durch Verschluss eines Hirngefäßes mit anschließendem Hirninfarkt) untersuchen. Bei der klonalen Hämatopoese wiederum handelt es sich um ein Ungleichgewicht der zirkulierenden Blutzellen, das mit zunehmendem Alter häufiger auftritt und ein Risiko sowohl für die Tumorentwicklung als auch für vaskuläre Ereignisse wie den Schlaganfall darstellt. Wenn hämatopoetische Stammzellen mutieren, kann dies zu einem Überwachsen bestimmter Zellen führen, dass als klonale Expansion bezeichnet wird. Wir konnten in einer Kohorte von Patienten, die einen ersten ischämischen Schlaganfall erlitten haben, zeigen, dass Patienten mit klonaler Blutbildung, die durch erworbene Mutationen im Gen TET2 verursacht wurde, ein höheres Risiko für ein zweites vaskuläres Ereignis oder den Tod in der Zukunft haben. Völlig unbekannt ist jedoch, ob solche klonal vermehrten Blutzellen, wie sie bei der klonalen Hämatopoese auftreten, nach einem Schlaganfall ins Gehirn gelangen und dort weitere Hirnschäden verursachen können. Dies wollen wir nun in einem Konsortium von Wissenschaftlern mit komplementärer Forschungsexpertise in einem experimentellen Schlaganfallmodell untersuchen. Dazu werden wir Mäuse mit unterschiedlichen Mengen an klonal expandierten Tet2-mutierten Blutzellen erzeugen und sie einem experimentellen Schlaganfall aussetzen. Anschließend werden wir die Einwanderung der mutierten Zellen in das Gehirn, die daraus resultierenden Gewebeschäden im Gehirn sowie die funktionelle Erholung der Tiere untersuchen. In einem zweiten Schritt werden wir dann diese Tiere mit klonaler Hämatopoese gezielt mit entzündungshemmenden Medikamenten behandeln. Wir sind zuversichtlich, dass wir durch die Fokussierung auf die klonale Hämatopoese und insbesondere durch die Untersuchung von Patienten auf die Größe ihrer mutierten Klone einen gemeinsamen Risikofaktor identifizieren werden, der therapeutisch sowohl für die Prävention als auch für die Behandlung von Schlaganfällen genutzt werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Israel, Polen
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor Dr. Steffen Jung; Dr. Daniel Lewandowski, Ph.D.; Dr. Anna Malik, Ph.D.