Pharmakologische und elektrische Modulation gestörter Hirn-Netzwerke in der Schizophrenie und im klinischen Hochrisiko-Stadium – Pharmakologische Modulation eines Aufmerksamkeits-Netzwerks im Ketamin-Modell der Schizophrenie kombiniert mit multimodaler EEG/fMRI-DTI Bildgebung

• Antragsteller: Moritz Nils Haaf, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung in 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522570761

Die Funktion der N-methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDAR) scheint eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Schizophrenie einzunehmen. Eine Hypofunktion dieses glutamatergen Rezeptors wird mit einer exzitatorischen / inhibitorischen (E/I) Dysbalance assoziiert, die sich auch in Veränderungen der oszillierenden Aktivität neuronaler Ensembles im Gamma-Frequenzbereich (30–100 Hz) äußert. Deren synchronisierte Aktivität spielt eine zentrale Rolle bei kognitiven Funktionen wie Aufmerksamkeit und Wahrnehmung und zeigt bei Menschen mit Schizophrenie eine reduzierte Aktivität in einem auditorischen Informationsverarbeitungsnetzwerk. Durch Ketamin wird eine NMDAR-Hypofunktion bei gesunden Probanden hervorgerufen, was von transienten Schizophrenie-ähnlichen Symptomen begleitet wird. Darüber hinaus zeigen die gesunden Probanden ebenfalls die beschriebenen Veränderungen der Gamma-Aktivität. Dies ermöglicht die Modulation einer E/I Dysbalance mittels NMDAR Co-Agonisten (z.B. Glycin) im Ketamin-Modell der Schizophrenie. Bislang wurden die Auswirkungen einer NMDAR-Modulation auf die funktionelle Konnektivität des auditorischen Informationsverarbeitungsnetzwerks sowie die mikrostrukturelle Integrität der zugrunde liegenden Bahnen der Substantia alba nicht untersucht. Entsprechend liegt das Hauptziel des beantragten Forschungsvorhabens darin, die Auswirkungen einer Modulation des NMDA-Rezeptors zu untersuchen auf: (I) die funktionelle (Gamma-Band-)Konnektivität (EEG und fMRT) während der auditorischen Informationsverarbeitung in einem fronto-temporalen Netzwerk und (II) die mikrostrukturelle Integrität der weißen Substanz (gemessen als fraktionelle Anisotropie) zwischen Komponenten des Netzwerks sowie (III) ein mögliches Zusammenspiel zwischen diesen Veränderungen. Zu diesem Zweck werden simultan erhobene EEG/fMRT Daten während der Bearbeitung einer auditorischen Wahlreaktionsaufgabe und daran anschließende DTI-Aufzeichnungen von 28 gesunden männlichen Probanden ausgewertet. In einer Baseline Messung erhalten die Teilnehmer jeweils Placebo-Infusionen als Vorbehandlung und während der Durchführung der Aufgabe. Bei einem Folgetermin wird die EEG/fMRT-Datenerhebung mit einer pharmakologischen Modulation der NMDAR-Neurotransmission kombiniert, worauf unmittelbar eine zweite DTI-Aufnahme folgt. Während der pharmakologischen Modulation erhält die eine Hälfte der Teilnehmer eine Vorbehandlung mit Glycin (n = 14) und die andere Hälfte ein entsprechendes Placebo (n = 14), wobei auf beide Vorbehandlungen eine kontinuierliche subanästhetische Ketamin-Infusion während der Bearbeitung der Wahlreaktionsaufgabe folgt. Die Ergebnisse des Projekts können das Wissen hinsichtlich der Rolle einer NMDAR Hypofunktion in der Informationsverarbeitung und deren potenziell therapeutische Modulation durch Rezeptor-Co-Agonisten erweitern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Martha Shenton, Ph.D.