Protein-Glykosylierung und Arten-Spezifität von Agonist-Rezeptor-Interaktionen: Untersucht anhand der Inkompatibilität zwischen Schweine-von Willebrand Faktor und humanem GPIb, einer potentiellen Hürde für die Xeno-Organtransplantation

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Schulte am Esch
• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5226270

Der Erfolg von Xenotransplantationen könnte über immunologische Aspekte hinaus von Inkompatibilitäten zwischen Spender- und korrespondierenden Empfängerproteinen entscheidend beeinflußt werden. Vorangegangene Untersuchungen belegten für ein wichtiges Protein der Gerinnung, den von Willebrand Faktor (vWF), eine molekulare Inkompatibilität zwischen Schwein und Mensch. Endothelzellen porciner Organe produzieren vWF, welcher menschliche Empfänger-Blutplättchen spontan und unphysiologisch bindet und aktiviert. Die nachfolgende Thrombozytenaggregation könnte zu einem Verschluß der Gefäße bis hin zum Organverlust führen. Ziel des Vorhabens ist es, die Rolle unterschiedlicher Glykosylierung von porcinen und humanem vWF zu evaluieren. Hierzu dient ein zuvor entwickeltes Modell zur funktionellen Untersuchung der Thrombozyten-bindenden Domäne des vWF (vWF-A1). Die Glykosylierung von vWF-A1-Domänen soll durch Modifizierung von Kulturmedien der vWF-A1-produzierenden Zellen bzw. durch Verwendung einer in der Glykosylierung defekten Ziellinie beeinflußt werden. vWF-A1-Domänen beider Spezies werden mittels Mutagenese der potentiell verzuckerten Aminosäuren modifiziert. Ferner wird das Potential bekannter Inhibitoren von vWF für Schweine-vWF untersucht. Gewonnene Erkenntnisse dienen Therapieansätzen, unphysiologischen Interaktionen des Schweine-vWF und humanen Thrombozyten zu begegnen. Die Rolle der Glykosylierung bei der in diesem Vorhaben untersuchten funktionellen Inkompatibilität könnte auch für andere Art-spezifische Vorgänge von Bedeutung sein. In dem Fall wäre die Modifizierung des Glykosykierungsapparates des Spenders als therapeutische Maßnahme zur Überwindung von molekularen Barrieren bei der Xenotransplantation denkbar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen