Entschlüsselung des Beitrags genetisch bedingter alternativer Polyadenylierung zu Defiziten der neuronalen Mikrokonnektivität in Patienten mit Schizophrenie

• Antragsteller: Professor Dr. Michael J. Ziller
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Biologische Psychiatrie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522705234

Schizophrenie (SCZ) ist eine hochgradig polygene Erkrankung mit hunderten assoziierten genetischen Risikofaktoren. Obwohl einzelne Gene aus spezifischen Risikoloci detailliert charakterisiert wurden, ist deutlich geworden, dass ein genereller Krankheitsmechanismus aus den kombinierten Effekten verschiedener genetischer Risikofaktoren resultieren muss. Ein derartiger polygener Mechanismus ist jedoch unbekannt. Unsere Arbeitsgruppe hat kürzlich die größte Studie im Bereich der funktionellen Genomik in der Schizophrenieforschung durchgeführt. Durch die Kombination von induzierten pluripotenten Stammzellen, post-mortem Gehirnanalysen sowie grundlegende zellbiologischer Forschung konnten wir einen neuen, polygen getriebenen molekularen Mechanismus in neuronalen Zellen von SCZ Patienten nachweisen. Dieser Mechanismus ist durch die alternative Polyadenylierung der 3’UTR (3’UTR-APA) von zahlreichen synaptischen Genen gekennzeichnet und tritt zusammen mit Veränderungen der mRNA Lokalisation und funktionalen Konnektivität der Neurone auf. Diese Resultate stimmen mit früheren Beobachtungen aus grundlagenwissenschaftlichen Studien überein, welche die Rolle der 3’UTR im Zusammenhang mit der subzellulären Lokalisation untersucht haben. Dabei wurde nachgewiesen, dass die Inklusion von RNA regulatorischen Elementen, wie etwa RNA Bindungsprotein (RBP) Bindungsstellen für Motorproteine, in der 3’UTR in Neuronen angesiedelt sind. Auf diesem Hintergrund planen wir hier personalisierte in vitro Krankheitsmodelle für SCZ mit grundlegender RNA Biologie in neuronalen Zellen zu kombinieren und die Hypothese zu testen, dass: Polygen getriebene Fehlregulation von RBPs in Individuen mit SCZ die 3’UTR-APA verursacht, zu einer Störung des mRNA Transports in die Synapse führt und eine Ursache der synaptischen Dysfunktion in der SCZ darstellt. Wir planen insbesondere i) die RBPs zu identifizieren, welche für 3’UTR-APA von synaptischen Transkripten in SCZ verantwortlich sind. (ii) Des Weiteren haben wir zeigen können, dass 3’UTR-APA zu einer Neukonfiguration der RBP Bindungsstellen führt, was mit einem Verlust von RNA regulatorischen Elementen einhergeht, die vermutlich kritisch für den mRNA Transport in die Neuriten sind. Um diese Hypothese funktional zu testen, planen wir alle peripher lokalisierten mRNAs sowie in SCZ differentiell lokalisierte mRNAs in Neuronen von SCZ Patienten zu ermitteln. (iii) Ein Schlüsselgen, welches 3’UTR-APA aufweist und dessen mRNA und Protein in SCZ abweichend lokalisiert sind, ist das Autismus Risikogen SHANK3. Hier planen wir einen kausalen Zusammenhang zwischen 3’UTR-APA, mRNA Lokalisation von SHANK3 und Veränderungen der elektrophysiologischen Eigenschaften und funktionalen Konnektivität der Nervenzellen nachzuweisen. Zusammengenommen wird dieses Forschungsprogramm die genauen Ursachen von 3’UTR-APA ermitteln und subzelluläre mRNA Lokalisation in SCZ Neuronen als eine neue Komponente der molekularen Basis von Schizophrenie etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen