Mechanismen der Tumorzell-Resistenz gegenüber T Zell-vermittelter Zytotoxizität beim Pankreaskarzinom

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Yuan-Na Lin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 522873233

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine äußerst maligne Erkrankung mit eingeschränkten Therapieoptionen und einer überwiegenden Resistenz gegenüber Immuntherapien. Trotz Vorhandensein von T Zellen in seiner Tumormikroumgebung, sind diese meist erschöpft und weisen daher nur eine geringe zytotoxische Immunreaktion auf. Dieser Effekt wird überwiegend auf die immunsuppressive Tumormikroumgebung, sowie auf Tumorzell-intrinsische Resistenzmechanismen zurückgeführt. PDAC Zell-intrinsische Resistenz-mechanismen gegenüber einer zytotoxischen T Zell-Antwort überkreuzen sich mit onkogenen Signalwegen. Ein tiefgehendes Verständnis dieser gegenseitigen Regulation ist essenziell, um neue Gene und assoziierte Signalwege zu identifizieren, die eine T Zell-vermittelte Immunantwort regulieren. In diesem Projektantrag werden drei Ziele verfolgt. Wir verwenden PDAC klonale Zelllinien von KPC (LSL-KrasG12D/LSL-TP53R172H/P48-cre) Tumoren, die entweder resistent oder sensitiv gegenüber dem Angriff von in vivo PDAC Tumor-immunisierten T Zellen in Ko-Kultur, sind. Basierend auf unseren vorherigen transkriptomischen Daten von sensitiven und resistenten PDAC Zellen, werden wir uns zunächst auf die vielversprechendsten Gen-Kandidaten und Signalwegen, die potentiell eine T Zell-Antwort gegen Tumorzellen modulieren, fokussieren (Ziel 1). Darüber hinaus werden wir shRNA library screens von PDAC Zellen durchführen, um Kinasen zu identifizieren, die einen T Zell-resistenten Phänotyp (Ziel 2) in sensitiven Tumorzellen, sowie einen T Zell-sensitiven Phänotyp (Ziel 3) in resistenten Tumorzellen, regulieren. Die identifizierten Gen-Kandidaten werden mittels in vitro und in vivo Studien validiert und charakterisiert. Die klinische Relevanz wird mit korrelativer Analyse von aus pluripotenten Stammzellen stammenden pankreatischen duktalen Organoiden (PDLOs), sowie mit PDAC Organoiden aus Patienten (PDOs), beurteilt. Die Identifikation und Charakterisierung von neu identifizierten Kinasen und Kinase-assoziierten Signalwegen, die eine T Zell-Immunantwort regulieren, würde entscheidend zu einem tiefgehenden Verständnis von immunmodulatorischen Effekten durch gezielte Krebstherapeutika, beitragen. Vor allem erwarten wir aus diesen Versuchen Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie Kinase-Inhibitoren effektiv anzuwenden sind, um PDAC Zellen gegenüber der T Zell-vermittelten Zytotoxizität zu sensitivieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen