Epigenetische Mechanismen vermitteln adaptive epitheliale Resilienz zur Förderung der Darmregeneration

• Antragsteller: Dr. Julian Heuberger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523078609

Das Darmepithel stellt die erste physische Abwehrbarriere gegen Umwelt- und mikrobielle Angriffe dar und ist ständig einer rauen Verdauungsumgebung ausgesetzt. Unterschiedliche gastrointestinale Erkrankungen beruhen auf einer gestörten Barriere und Regeneration. Die epitheliale Integrität kann durch Faktoren wie Infektionen, Dysbalance kommensaler Bakterien, Stoffwechselprodukten, bis hin zum Lebensstil (z. B. Alkoholkonsum, Ernährung) beeinträchtigt werden, und die Grundlage für ein Spektrum von Krankheiten wie Krebs und chronischen Entzündungen bilden. Ein tiefgreifendes Verständnis regenerativen Mechanismen zur Gewährleistung der epithelialen Schutzfunktion ist unerlässlich, um wirkungsvolle Behandlungsstrategien für Magen-Darm-Erkrankungen zu entwickeln. Schnelle regenerative Prozesse schützen den Organismus nach Schädigung des Darmepithels. Die Wiederherstellung der Gewebearchitektur und Barrierefunktion nach Epithelschädigung erfordert eine zelluläre Reorganisation und Aktivierung regenerative Prozesse. Das Darmepithel weist eine hohe Regenerationsfähigkeit auf und kann die epitheliale Architektur rekonstruieren. Dieser Regenerationsprozess wird durch eine hohe Plastizität der Epithelzellen ermöglicht. Diverse Vorläuferzellen sowie terminal differenzierte Epithelzellen können in diesem Prozess in Stammzellen reprogrammieren, aus denen neues Epithel regeneriert wird. In vorangegangenen Studien konnten wir die Rolle des epigenetischen Modifizierers MLL1 in der Spezifikation von Epithelzellen und in der Kontrolle von Krebs-Stammzellen aufklären. Hingegen ist die Bedeutung von MLL1 bei der Regeneration bisher nicht verstanden. In der Haut wurde gezeigt, dass epigenetische Regulationsmechanismen bei wiederholter Schädigung ursächlich für eine schnellere Wundheilungsreaktion sind. Diese Daten implizieren eine Art epithelialer Gedächtnisfunktion, die durch Entzündungsreize ausgelöste wird. Wie während bzw. durch entzündliche Bedingungen die Plastizität intestinaler Epithelzellen induziert wird, und wie Darmepithelzellen in Stammzellen reprogrammieren ist nicht verstanden. Ob epigenetische Mechanismen ebenfalls an diesem Prozess beteiligt sind und ob sie die Aktivierung von regenerationsregulierenden Genen erleichtern ist ebenfalls nicht geklärt. Mit der Unterstützung dieser Forschungsförderung soll die Rolle des epigenetischen Regulator MLL1 bei der Regeneration nach Epithelschädigung und entzündlicher Darmerkrankung aufgeklärt werden. Es soll aufgeklärt werde, ob Darmepithelien Anpassungsfähigkeiten auf wiederholten Gewebeschädigung aufweisen und ob ein entsprechendes epitheliales Gedächtnis, sowie regenerative Programme durch den epigenetischen Modifizierer MLL1 vermittelt werden. Darüber hinaus wird diese Studie untersuchen, ob eine Ursache einer entzündlichen Kolitis beim Patienten ein Überschießen eines epithelial-intrinsischen Anpassungsprogramms ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen