Ectopic gene expression in thymic epithelial cells: Characterization, regulation, and role in central T-cell tolerance

• Applicant: Professor Dr. Bruno Kyewski
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2000 to 2001
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5231956

Induktion von T-Zellen findet entweder in unreifen T-Zellen (zentrale Toleranz) oder in der Peripherie in reifen T-Zellen (periphere Toleranz) statt. Zentrale Toleranz ist auf Selbstantigene beschränkt, die entweder im Thymus exprimiert werden oder in den Thymus transportiert werden (entweder über das Serum und/oder über Zellen). Für Selbstantigene, für die beides nicht zutrifft, die aber dem Immunsystem zugänglich sind, werden periphere Toleranzmechanismen impliziert. Überraschenderweise haben neuere Untersuchungen gezeigt, daß "gewebespezifische" Antigene ektopisch im Thymus exprimiert werden und somit potentiell zentrale T-Zell Toleranz auslösen können. Im vorliegenden Vorhaben sollen folgende Aspekte dieser ektopischen Genexpression erstmals eingehender untersucht werden. Führt ektopische Expression von ausgewählten Selbstantigenen zu T-Zell Toleranz, wenn ja welches Spektrum des T-Zell Repertoires ist betroffen (high und/oder low avidity T-Zellen)? Korreliert qualitative oder quantitative ektopische Expression von Selbstantigenen, die als Zielantigene in organspezifischen Autoimmunerkrankungen bekannt sind, mit der Empfänglichkeit für Autoimmunität? Weiterhin soll anhand ausgewählter Gene ektopische Expression bezüglich des genauen Zelltyps, der in situ Verteilung dieser Zellen, der Frequenz positiver Zellen, dem (Ko)-expressionsmuster auf Einzelzellebene (in situ Hybridisierung) und dem Expressionsprofil auf Populationsebene (gene array Analyse) charakterisiert werden. Bezüglich des zugrundeliegenden molekularen Mechanismus ektopischer Genexpression soll zunächst der Einfluß von DNS Hypomethylierung und die Expressionsstärke des RNS Polymerase II Komplexes untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants