Inhalation von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Therapie des akuten Lungenversagens

• Antragsteller: Professor Dr. Udo Kaisers
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5232940

(gekürzt) Das hier vorgeschlagene tierexperimentelle Forschungsvorhaben zielt auf die Klärung der Frage, ob im Modell des induzierten Lungenversagens durch die Inhalation von Endothelin-Antagonisten eine selektive pulmonale Vasodilatation erzeugt werden kann und ob sich durch diese Intervention die Progression von Entzündungsreaktionen der Lunge verlangsamt. Endotheline, Peptide mit komplexen physiologischen Wirkungen, werden von Epithel- und Endothelzellen, wie auch von Makrophagen und neuroendokrinen Zellen produziert. Endotheline wirken parakrin wie autokrin und binden an spezifischen Endothelin-Rezeptoren, von denen zwei Subtypen bekannt sind: Endothelin-A (ETA)- und B (ETB)-Rezeptoren. Die Stimulation von pulmonalen ETA-Rezeptoren führt zu Bronchokonstriktion, Vasokonstriktion und Endothelproliferation sowie zur Libertation von pro-inflammatorischen Zytokinen und zur Bildung von Ödemformationen. Die Bindung an endotheliale ETB-Rezeptoren induziert eine Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) und Prostaglandinen, während ETB-Rezeptoren glatter Muskelzellen eine Vaso- und Bronchokonstriktion induzieren. Unter den verschiedenen Endothelinen stellt das Endothelin-1, ein potenter Vasokonstriktor, den wichtigsten Vertreter dar. Beim klinischen ARDS sind hohe Plasmakonzentrationen von Endothelinen gefunden worden, wobei die Clearance der erkrankten Lunge deutlich eingeschränkt ist. Spezifische, nicht-Peptid-Antagonisten der ET-Rezeptoren stehen seit einigen Jahren zur Verfügung. Auf der Grundlage dieser Kenntnisse und nach Pilotstudien der eigenen Arbeitsgruppe soll die Hypothese überprüft werden, ob die Inhalation von ET-Rezeptor-Anatagonisten analog der Wirkungsweise von inhaliertem NO den pulmonalen Gasaustausch verbessern und eine pulmonalarterielle Hypertonie günstig beeinflussen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen