Untersuchung der molekularen Mechanismen der RET-Onkogen assoziierten Tumorigenese (Genotyp-Phänotyp-Korrelation) als Grundlage für eine tumorselektive Therapie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des geförderten Projektes war es zu untersuchen, ob und wie die Art der RET-Mutationen einen Einfluß auf den klinischen Verlauf des medullären Schilddrüsenkarzinoms nimmt. Die zunächst in transformierten 3T3- Fibroblasten und den daraus etablierten Tumoren durchgeführten funktionellen Untersuchungen der mit unterschiedlich aggressiven MEN2-Typen assoziierten RET-Onkogenmutationen machten deutlich, dass MEN2A-Mutationen zur Potenzierung des Proliferations- und Zellwachstumverhaltens führen, während MEN2B-Mutationen durch Aktivierung intrazellulärer Überlebenssignalwege die Resistenz gegenüber zytotoxischen Signalen fördern. Die Ergebnisse zeigten insofern eine hohe Übereinstimmung mit den Tumoreigenschaften bei Patienten und venveisen auf die prinzipielle Eignung der Mausfibroblasten als Modellsystem für die Testung der Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Von zentraler Bedeutung war die Erkenntnis, dass RET-MEN2A- und FMTC-transformierte Tumorzellen auf molekularer Signalebene weitgehende Übereinstimmung zeigen und beide Genotypen im Gegensatz zu Zellen mit MEN2B-Mutationen zumindest während der frühen Tumorigenese durch das Immunsystem des Wirts kontrolliert werden. Diese Befunde weisen auf bislang unbekannte Genotyp-spezifische Funktionen des RET-Onkogens bei der Regulation der Tumorimmunantwort hin, deren Qualität unter anderem die Ursache für die verminderte Penetranz von FMTC-Mutationen und raschere Progression der MEN2B-Tumoren sein könnte. Der genaue Mechanismus der RET-induzierten Immunregulation, dessen Bedeutung für die Metastasierung und die möglichen Ansatzpunkte für antimetastatische Therapien werden derzeit in den generierten RET-transgenen Mauslinien geprüft.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Loss of neoplastic phenotype by specific inhibition of RET oncogene signalling in a transgenic model of primary medullary thyroid carcinoma. Mol Ther 9: S361-S361 943 Suppl. 1, 2004
Drosten M, Hilken G, Rödicker F, Boeckmann M, Theseling CC, Mise N, Cranston AN, Frilling A, Ponder BA, Pützer BM
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RET proto-oncogene: A valuable target for molecular cancer therapy. Trends Mol Med. 10:351-357,2004
Pützer BM, Drosten M
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Role of MEN2A-derived RET in maintenance and proliferation of medullary thyroid carcinoma. J. Nat. Cancer Inst. 96:1231-1239, 2004
Drosten M, Hilken G, Böckmann M, Rödicker F, Mise N, Cranston AN, Dahmen U, Ponder BA, Pützer BM
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Cancer targeting: impact of oncogenic RET for medullary thyroid carcinoma therapy. Nat Clin Pract Oncol 3:564-574, 2006
Drosten M, Pützer BM
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Evaluation of potential mechanisms underlying genotype-phenotype correlations in multiple endocrine neoplasia type 2. Oncogene 25:6637-6647, 2006
Mise N, Drosten M, Racek T, Tannapfel A, Pützer BM
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The RET proto-oncogene: A valuable target for thyroid cancer therapy. Ed. Collection Signaling molecules as targets in cancer therapy; Ed. Vittorio de Franciscis, Laura Cerchia, Bertrand Tavitian. Nova Science Publishers Inc., 2006
Pützer BM
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Adenovirusmediated systemic therapy of medullary carcinoma in the thyroid glands of RETC634R transgenic mice through targeted expression of RET-DeltaTK. Hum Gene Ther. 2008; 19:1103-1103
Schmidt A, Sommer N, Trübe L, Eipel C, Dahmen U, Pützer BM
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Characterization of the transmembrane RET protooncogene mutation S649L associated with nonaggressive medullary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol. 2008; 158:811-816
Colombo-Benkmann M, Li Z, Riemann B, Hengst K, Herbst H, Kreuser R, Gross U, Rondot S, Raue F, Senninger N, Pützer BM, Frank-Raue K
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Transcriptome analysis in mouse tumors induced by RET-MEN2/FMTC mutations reveals subtype-specific role in survival and interference with immune surveillance. Endocr Relat Cancer. 2009; 16:211-224
Engelmann D, Koczan D, Ricken P, Rimpler U, Pahnke J, Li Z, Pützer BM
