The role of IL-7Ra in differentiation, proliferation and migration of human T-cell precursors

• Applicant: Dr. Susanna M. Müller
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2000 to 2002
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5234868

Ein entscheidendes Problem der klinischen Stammzelltransplantation von HLA-nichtidentischen Spendern besteht in der verzögerten T-Zell Rekonstitution, bei der tolerante Spender-T-Zellen aus lymphohämopoetischen Vorläuferzellen im Thymus ausreifen. Das Ziel des beantragten Projektes ist daher, die komplexe Abfolge der frühen Thymozytenreifung besser zu verstehen und langfristig manipulieren zu lernen. Interleukin 7 (IL-7) ist maßgeblich an der T-Zell Entwicklung im Thymus beteiligt, wobei noch unklar ist, welche Aminosäuren die Signaltransduktionskaskade vermitteln. Mithilfe eines in-vitro-Modelles der humanen T-Zell Entwicklung (Fetal Thymic Organ Culture, FTOC) wird untersucht, inwieweit einzelne Aminosäurereste des II-7Ra für die Differenzierung und Proliferation der T-Zell Entwicklung von Bedeutung sind. Hierzu werden chimäre IL-7Ra Konstrukte mit spezifischen Mutationen im intrazytoplasmatischen Teil des humanen IL-7Ra verwandt. Im weiteren wird geprüft, welche Signaltransduktionsfaktoren bei den respektiven Mutationen betroffen sind (STAT5, PI-3K, PKB). Anschliessend wird untersucht, wie die weitere Signaltransduktionskaskade abläuft. Migrationsanalysen werden in einem SCID-hu Mausmodell anhand von Thymusbiopsien analysiert, bei dem die respektiven Signaltransduktionsfaktoren als dominant-negative oder constitutiv-aktive Mutanten in T-Zell Vorläufer transduziert werden.Im Rahmen dieses Projektes wird untersucht, welchen Einfluss diese Signaltransduktionsfaktoren auf Proliferation, Differenzierung und Migration von Thymozyten haben.

• DFG Programme: Research Fellowships