Untersuchung der Rolle des von Mastzellen-sekretierten Midkine in den Pathologien der Osteoporose und osteoporotischer Frakturheilung

• Antragstellerin: Dr. Verena Fischer
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523603345

Osteoporose ist eine Knochenerkrankung, die etwa 25 Millionen Frauen in ganz Europa betrifft und durch Knochenschwund gekennzeichnet ist, was häufig zu einem erhöhten Frakturrisiko führt. Die Frakturheilung bei osteoporotischen Patienten ist stark verzögert und wird von medizinischen Komplikationen, Implantatversagen, erhöhter Sterblichkeit und hohen volkswirtschaftlichen Kosten begleitet. Experimentelle Studien zeigten eine verstärkte lokale und systemische Entzündungsreaktion und eine beeinträchtigte Knochenbildung bei osteoporotischen Nagetieren. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch weitgehend unklar. Daher besteht ein erheblicher klinischer Bedarf an neuen Therapien, um die Entwicklung von Osteoporose zu verhindern und die osteoporotische Frakturheilung zu verbessern. Dafür ist ein tieferes Verständnis der molekularen und zellulären Pathomechanismen beider Erkrankungen unerlässlich. In den letzten Jahren haben wir und andere eine wichtige Rolle von Mastzellen bei der Entwicklung der Osteoporose und der Regulierung der Frakturheilung identifiziert. In Vorarbeiten zu diesem Projekt haben wir gezeigt, dass Mastzellen die Fraktur-induzierte Entzündungsreaktion stimulieren und die Osteoklastogenese regulieren. Molekulare und Mastzellmediator-spezifische Effekte wurden bisher jedoch nicht untersucht. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass von Mastzellen-sekretiertes Midkine (MDK), ein pro-inflammatorischer und Osteoklasten-stimulierender Faktor, eine Schlüsselrolle in den Pathologien von Osteoporose und beeinträchtigter Frakturheilung unter Östrogen-defizienten Bedingungen spielen könnte. Daher ist das primäre Ziel dieses Projekts, die Rolle des von Mastzellen-sekretierten MDK in beiden Pathologien aufzuklären und und dessen Einfluss auf Immun- und Knochenzellen und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu untersuchen. Unsere zentrale Hypothese ist, dass von Mastzellen-sekretiertes MDK ein Schlüsselmolekül ist, das entzündliche, osteo-katabole und osteo-anabole Prozesse unter Östrogen-defizienten Bedingungen reguliert. Auf dieser Grundlage stellen wir die Hypothese auf, dass die spezifische Deletion von Mdk in Mastzellen vor Ovariektomie-induzierten Knochenmasseverlust und beeinträchtigter Frakturheilung schützt. Offene Fragen, die beantwortet werden sollten, sind, wie von Mastzellen freigesetztes MDK die Rekrutierung, Aktivierung und Funktion von Immunzellen (z. B. Neutrophile, T-Zellen) stimuliert und wie es die Anzahl und Funktion von Osteoblasten und Osteoklasten unter Östrogen-defizienten Bedingungen reguliert. Auf molekularer Ebene werden wir zugrunde liegende Signalwege und Zielzellen, Gene und Proteine des Mastzell- und MDK-Signalings im osteoporotischen Knochen und während der Frakturheilung untersuchen. Die Ergebnisse des vorgeschlagenen Projekts könnten klinisch relevant sein, um neue Behandlungsoptionen für Osteoporose und damit verbundene Komplikationen der Frakturheilung zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen