Darstellung, Aktinaffinität und Cytotoxizität membrangängiger Phalloidinderivate

• Antragsteller: Professor Dr. Heinz Faulstich
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5237940

Mikrotubuli (MT)-stabilisierende Agenzien (Taxane) sind für die Tumortherapie von grösserem Interesse als MT-zerstörende Agenzien (Colchizin). In analoger Weise könnten Mikrofilamente (MF)-stabilisierende Agenzien (Phalloidin und seine Derivate) als Cytotoxica wichtiger sein als MF-zerstörende Agenzien (Cytochalasin). Obwohl MF zur Proliferation ebenso unabdingbar sind wie MT, wurden bisher nur Taxole in der Tumortherapie eingesetzt. Aufgrund schlechter Membranpermeabilität wurde Phalloidin in vivo bisher kaum untersucht. Durch Einführung verschiedener Substituenten soll zunächst die Membrangängigkeit erhöht werden. Weiterhin soll versucht werden durch Kopplung entsprechender Konjugate eine Zellspezifität zu erreichen. Einige Substituenten treten eventuell über Rezeptor-vermittelte Endocytose in die Zelle ein. Mögliche Substituenten sind: Fettsäuren, wie z.B. Octansäure, Ölsäure, Myristinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Folsäure, Glucose, trojanische Peptide (aus Tat-Protein bzw. Antennapedia-Homeodomänenprotein), Ariginin-Oligomere, Poly-L-Lysin, Spermin und andere kationische Verbindungen, Polyethylenglykol (PEG), aktivierte Thiolreste, die kovalent an Thiole der Membranproteine binden. Die erzeugten Palloidinderivate sollen in folgenden biologischen Systemen (Ki) getestet werden: 1. Fibroblasten (z.B. Hemmung der Absiedlung, Mehrkernigkeit); 2. leukämische Zellen (Wachstum, Apoptose von HL60, U937) und Leukozyten (For-MLLFRezeptor); 3. anderen Tumorzellen (Wachstum von z.B. A431, HEP2, MCF7, SK28, OVCAR3 Zellen); 4. Muskelaktin in vitro (Affinität, Kd). Aus dem Quotienten Kd/Ki lassen sich Membranpermeabilität und Zellspezifität ableiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Beteiligte Person: Professor Dr. Günther Konwalinka