Integrativer Ansatz zur Untersuchung onkogener Mechanismen DICER1-assoziierter Malignome

• Antragsteller: Dr. Felix Kommoss
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523898075

Das DICER1 Syndrom ist ein seltenes autosomal-erbliches Tumorsyndrom, das durch Keimbahnmutationen in DICER1 verursacht wird. Betroffene haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Tumoren in verschiedenen Organen. Obwohl mit der Entdeckung von „missense“ Mutationen in DICER1 als „Second hit“ in Tumoren betroffener Individuen zum besseren Verständnis des DICER1 Syndroms beigetragen wurde, fehlt es bislang an klinischer Translation dieser Ergebnisse im Sinne neuer Therapieansätze. Dies ist überwiegend auf das Fehlen von genetischen Modellsystemen zurückzuführen, die für die Entwicklung und Untersuchung von neuartigen Therapien erforderlich sind. Vor Kurzem konnte ein transgenes Mausmodell entwickelt werden, das DICER1 Mutationen in mesenchymalen Vorläuferzellen aktiviert und zur Entwicklung von Nierentumoren führt. Die histologische Beurteilung zeigte, dass diese Tumortypen ähneln, wie sie bei Personen mit DICER1 Syndrom beobachtet wurden. Trotzdem ist eine weitere Charakterisierung erforderlich, um festzustellen, ob diese murinen Dicer1 Tumoren auf molekularer Ebene wahrhaft das Spektrum menschlicher DICER1-assoziierter Tumoren rekapitulieren. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, zu überprüfen, ob das murine Dicer1-Tumormodell humane DICER1 Syndrom-assoziierte Tumoren molekular repräsentiert. Weiterhin sollen für die zukünftige therapeutische Entwicklung onkogene Mechanismen von DICER1 Syndrom-assoziierten Tumoren mittels Proteomanalysen identifiziert werden. Hierfür sollen methylomische und genomische Analysen an murinen Tumoren durchgeführt und mit einem bereits vorliegenden Datensatz verschiedener DICER1-assoziierter Tumoren (Kommoss et al., Manuskript in review) vergleichen werden. Die Ergebnisse sollen zeigen, ob diese murinen Dicer1-Tumoren auf molekularer Ebene humane Tumoren rekapitulieren und somit ein passendes Modell darstellen, um menschliche DICER1-assoziierte Tumoren weiter zu untersuchen. Darüber hinaus sollen mittels Massenspektrometrie proteomische Profile von murinen Nierentumoren, ihren Vorläuferzellen (mesenchymale Hic+ Zellen) und menschlichen DICER1 Syndrom-assoziierten Krebsarten bestimmt werden, um onkogene Mechanismen von Tumorentstehung und Tumorprogression zu identifizieren. Das eingereichte Projekt wird es mir ermöglichen, neue Methoden zu erlernen, um mechanistische Grundlagen klinisch apparenter genetischer Krebssyndrome besser verstehen zu können. Die hierin generierte umfassende molekulare Charakterisierung menschlicher und muriner DICER1-assoziierter Krebsarten wird zukünftige Untersuchungen zu therapeutischen Zielkandidaten ermöglichen und damit den Grundstein für weitere Studien nach meiner Rückkehr nach Deutschland legen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. David Huntsman