Integrativer Ansatz zur Untersuchung onkogener Mechanismen DICER1-assoziierter Malignome

• Antragsteller: Dr. Felix Kommoss
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2023 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523898075

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das DICER1-Syndrom prädisponiert Kinder und junge Erwachsene zu einer Vielzahl von Krebsarten, wobei ein erheblicher Teil dieser Tumore aggressive Sarkome umfasst. Obwohl diese Sarkome in unterschiedlichen Organ-Systemen auftreten, zeigen sie untereinander sowohl histologische als auch molekulare Ähnlichkeiten. Jüngste Studien haben unser Verständnis der (epi-)genetischen und Grundlage dieser Krebserkrankungen verbessert, jedoch bleibt die zugrunde liegende Entwicklungsbiologie weitgehend unerforscht. Zur Identifikation der zellulären Ursprünge und der Entwicklungsbiologie von DICER1-Sarkomen wurde im vorliegenden Projekt ein genetisch modifiziertes Mausmodell eingesetzt, das eine präzise Aktivierung von Dicer1-Mutationen in Hic1+ mesenchymalen Stromazellen (MSCs) ermöglicht. In diesem Modell führte die Expression einer compound-heterozygoten Dicer1-Mutation in Hic1+ MSCs zur Entwicklung von Nieren-Sarkomen, die menschlichen Tumoren sowohl histomorphologisch als auch genomisch stark ähneln. Durch single cell-Transkriptomanalysen konnten wir Hic1+ MSCs identifizieren, die Pdgfra, Dpt und Mfap4 exprimieren und mögliche Ursprungszellen dieser Tumoren darstellen. Diese Zellen ähneln universellen Fibroblasten des physiologischen Nierengewebes, die in der perivaskulären und subepithelialen MSC-Nische lokalisiert sind. Die fibroblastischen Vorläuferzellen besitzen die Fähigkeit, eine stufenweise Differenzierung zu rhabdomyoblastischen Zellen zu durchlaufen, einschließlich einer PAX7+ myogenen Vorläuferpopulation, oder in aggressive Sarkome überzugehen. Diese Beobachtungen wurden auch in Transkriptomanalysen menschlicher Tumorproben bestätigt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die anatomische Prädisposition von DICER1-Sarkomen für subepitheliale Regionen in direktem Zusammenhang mit ihrem zellulären Ursprung innerhalb der mit der Basalmembran assoziierten MSC-Nische steht. Darüber hinaus besitzen diese Fibroblasten das Potenzial, eine rhabdomyoblastische Transformation zu durchlaufen, was möglicherweise mit der Re- Expression embryonaler Programme verknüpft ist. Die Ergebnisse unserer Studie stellen das klassische Dogma infrage, dass Tumoren im Spektrum der Rhabdomyosarkome ausschließlich aus einer vorbestimmten myogenen Linie hervorgehen. Unsere Studie liefert neue Einblicke in die zellulären Kontexte, die die Sarkomagenese im Zusammenhang mit DICER1 Alterationen antreiben, und eröffnet vielversprechende Perspektiven für zukünftige mechanistische Untersuchungen sowie therapeutische Entwicklungen für DICER1-assoziierte Krebserkrankungen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Lessons from genomic profiling: towards a molecular‐based classification of ovarian Sertoli–Leydig cell tumour. Histopathology, 84(4), 712-714.
  Kommoss, Felix K. F.
  
• Teratoma‐associated and so‐called pure Wilms tumour of the ovary represent two separate tumour types with distinct molecular features. Histopathology, 84(4), 683-696.
  Kommoss, Felix K. F.; Chong, Anne‐Sophie; Apellaniz‐Ruiz, Maria; Turashvili, Gulisa; Park, Kay J.; Hanley, Krisztina; Valera, Elvis Terci; von Deimling, Andreas; Vujanic, Gordan; McCluggage, W. Glenn & Foulkes, William D.
  
• Exomic and epigenomic analysis of pulmonary blastoma. Lung Cancer, 195, 107916.
  Alirezaie, Najmeh; Chong, Anne-Laure; Kommoss, Felix K.F.; Sabbaghian, Nelly; Camacho Valenzuela, Jose; Pelletier, Dylan; Nadaf, Javad; Kolekar, Shailesh B.; Sivapalan, Pradeesh; Evans, Mark G.; Thorner, Paul S.; Fiset, Pierre-Olivier; von Deimling, Andreas & Foulkes, William D.
  
• Spatial single cell transcriptomic analysis of a novel DICER1 Syndrome GEMM informs the cellular origin and developmental hierarchy of associated sarcomas. openRxiv.
  Kommoss, Felix K.F.; Zhang, Joyce; Lynch, Branden J.; Chen, Shary Yuting; Senz, Janine; Moscovitz, Yana; Hill, Lesley Ann; Scott, Wilder; Bush, Jonathan; Chen, Kenneth S.; von Deimling, Andreas; Foulkes, William D.; Morin, Gregg; Underhill, T. Michael; Wang, Yemin & Huntsman, David G.