Die Rolle von GLIS3 bei der Entwicklung der menschlichen Bauchspeicheldrüse und bei Diabetes mellitus

• Antragsteller: Dr. Jifeng Liu
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523926206

Diabetes mellitus ist eine Gruppe von chronischen Stoffwechselkrankheiten, die durch einen hohen Blutzuckerspiegel gekennzeichnet sind. Sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren, die die Insulinsekretion oder die Reaktion der Zellen auf Insulin beeinflussen, können zum Ausbruch von Diabetes mellitus führen. Der krüppelähnliche Zinkfinger-Transkriptionsfaktor Gli-similar 3 (GLIS3) wurde als ein mit Diabetes in Zusammenhang stehendes Gen entdeckt, da Patienten mit homozygoten oder compound heterozygoten Mutationen in GLIS3 ein Syndrom von neonatalem Diabetes und kongenitaler Hypothyreose (NDH) aufweisen. Darüber hinaus weisen Patienten mit GLIS3-Mutationen auch andere klinische Merkmale in verschiedenen Organen auf, wie zystische Veränderungen im Kopf der Bauchspeicheldrüse, Zysten in der Niere oder Fibrosen in der Leber. Um die Mechanismen der Assoziation von GLIS3-Mutationen mit Neugeborenen-Diabetes zu verstehen, haben Studien an Mäusen ergeben, dass Glis3 die Differenzierung der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse regulieren, die β-Zellen vor Apoptose schützen und die β-Zellfunktion aufrechterhalten kann. Eine zweidimensionale (2D) Studie am Menschen hat ebenfalls gezeigt, dass GLIS3 Vorläuferzellen der Bauchspeicheldrüse und β-Zellen vor Apoptose schützen kann. Allerdings ist die Rolle von GLIS3 in der menschlichen Pankreasgang- und endokrinen Differenzierung sowie in der β-Zellfunktion noch weitgehend unbekannt. In diesem Projekt haben wir unter Verwendung eines aus humanen embryonalen Stammzellen abgeleiteten 3D-Pankreaskugelmodells herausgefunden, dass die Inaktivierung von GLIS3 die Zystenbildung fördert, was den zystischen Phänotyp rekapituliert, der bei Glis3-mutierten Mäusen und einigen GLIS3-mutierten Patienten beobachtet wurde. Darüber hinaus hat die Transkriptomanalyse gezeigt, dass die reduzierte duktale Differenzierung, die erhöhte Proliferation und das verringerte Zilienprogramm zu diesem Phänotyp beitragen können. Als nächstes werden wir Experimente durchführen, um weitere Mechanismen zu verstehen, warum GLIS3-Mutationen die Zystenbildung fördern und welche Rolle GLIS3 bei der Regulierung der duktalen Differenzierung, der endokrinen Differenzierung und der Aufrechterhaltung der β Zellfunktion spielt.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle