Opioidrezeptoren als Target für polypharmakologische Liganden, die den Entwicklungsprozess von Oligodendrozyten fördern

• Antragstellerin: Dr. Katharina Anna Maria Simon
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523960732

Oligodendrozyten (OL) sind die myelinisierenden Zellen im Zentralnervensystem und sind fähig, Neuronen nach einer Läsion zu remyelinisieren. Dieser Prozess ist in demyelinisierenden Erkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) oft beeinträchtigt. Für die Remyelinisierung ist es wichtig, dass Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPC) proliferieren, in die demyelinisierte Läsion migrieren und in reife OL differenzieren. Da die OL-Differenzierung häufig als der entscheidende Schritt für die Remyelinisierung betrachtet wird, konzentriert sich die Wirkstoffentwicklung auf Substanzen, die diesen Schritt aktivieren. Trotz enormer Bemühungen wurde bisher keine dieser Substanzen als Arzneimittel zugelassen. Deshalb ist unsere Hypothese, dass es eine innovative Strategie sein könnte, alle drei Schritte, Proliferation, Migration und Differenzierung, mit einem polypharmakologischen Liganden zu beeinflussen und so eine Remyelinisierung zu fördern. Daher ist die Zielsetzung des Antrags, Opioidrezeptoren (OR) als potenzielle Ziele für einen solchen Wirkstoff zu analysieren. Warum OR? Die OR-Familie besteht aus vier, G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (mu-, kappa-, delta- und NOP-Rezeptor), die in OPC und/oder OL exprimiert sind. Neuste Erkenntnisse implizieren zusätzlich, dass die verschiedenen OR die Migration, Proliferation und Differenzierung von OPC und OL unterschiedlich beeinflussen können. Zudem sind OR ausgezeichnete Wirkstofftargets mit bereits zugelassenen Medikamenten. Um jedoch einen polypharmakologischen OR-Liganden zu entwickeln, ist eine systematische Analyse der OR-Rolle während der gesamten Entwicklung der OL erforderlich. Deshalb beabsichtigen wir in der vorgeschlagenen Studie, die OR-Expression während der OL-Progression in primären OL und den Rezeptoreinfluss auf Migration, Proliferation und Differenzierung mit molekularbiologischen und zellbasierten Methoden zu analysieren. Darüber hinaus, profitiert die Wirkstoffforschung immer von einem ausgedehnten Wissen über Signalmechanismen des untersuchten Targets. Diese Mechanismen sind für die unterschiedlichen OR in Migration, Proliferation und Differenzierung von OPC und OL weitestgehend unbekannt. Daher planen wir diese Signalwege, mit gesamter Transkriptomanalyse, molekularbiologischen und zellbasierten Methoden, wie z.B. Label-free und Second-Messenger Assays, und Target-spezifischen pharmakologischen Tools zu untersuchen. Basierend auf diesen Ergebnissen beabsichtigen wir OR-spezifische polypharmakologische Wirkstoffe zu entwickeln und ihren Einfluss auf die OPC-Entwicklung und die OL-Differenzierung eingehend zu untersuchen. In einer Folgestudie möchten wir den aussichtsvollsten Liganden auf seine Fähigkeit testen, die Remyelinisierung in einem MS-Mausmodell zu fördern. Zusammenfassend sind wir davon überzeugt, dass in Zukunft ein polypharmakologischer Ansatz, der auf einem OR-Liganden basiert, eine innovative Strategie zur Behandlung von demyelinisierenden Krankheiten wie MS darstellen könnte.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Italien
• Gastgeber: Professor Girolamo Calo, Ph.D.