Sex-spezifische Beiträge zu genetischer Vererbung

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524088035

Keimbahnmutationen können genetische Krankheiten verursachen, sind aber auch Triebfeder evolutionärer Variation. Die weibliche und männliche Keimbahn trägt sehr unterschiedlich zu de novo Keimbahnmutationen bei. Der bei weitem größte Anteil von de novo Mutationen, inklusive Strukturvarianten (SV), entstehen in der männlichen Keimbahn. Infolgedessen korreliert das väterliche Alter mit de novo Mutationen und ist ein erheblicher Risikofaktor von Autismus und Schizophrenie. Die der Entstehung und Vererbung von de novo Keimbahnmutationen zugrundeliegenden Mechanismen sind bislang wenig untersucht. Wir haben die sex-spezifischen Qualitätskontrollen der Keimbahngenome im Caenorhabditis elegans Modell untersucht. Wir haben die regulatorischen Mechanismen der DNA Schadensantwort in der Oogenese und in viel beachteten Arbeiten spezifisch die Rolle des C. elegans p53, CEP-1, beschrieben. In unseren neusten Arbeiten haben wir eine unerwartete Auswirkung von DNA Schäden in der männlichen Keimbahn entdeckt. Ob und wie Strahlenschäden bei Vätern Auswirkungen bei den Nachkommen haben ist eine der am längsten ungelösten Fragen in der Strahlenbiologie. Die größte Limitation war hierbei das Fehlen mechanistischer Einblicke in die erblichen Folgen von Strahlenschäden. Wir haben nun bei C. elegans entdeckt, dass reife Spermien besonders empfindlich gegenüber Strahlenschäden sind, die erst in der Zygote durch Theta-mediated endjoining (TMEJ) repariert werden. Die dabei entstehenden SVs führen zu instabilen Genomen bei den Nachkommen und in der weiteren Generation zu embryonaler Letalität. Diese transgenerationelle Letalität wird durch H1 Histon-mediierte Heterochromatisierung in den Keimbahnen der Nachkommen verursacht. Heben wir diese auf, so kann nun die homologe Rekombinationsreparatur (HRR) die paternal ererberten DNA Schäden reparieren und das Überleben der darauffolgenden Generation wiederherstellen. Hier schlagen wir nun ein hochambitioniertes Forschungsprogramm vor, in dem wir die Mechanismen, Einflüsse und Folgen paternaler DNA Schäden untersuchen. Wir werden (1) die Mechanismen der maternalen TMEJ Reparatur paternaler DNA Schäden bestimmen und (2) untersuchen wie paternal vererbte DNA Schäden zur Heterochromatisierung in den Keimzellen der Nachkommen führen. Zudem werden wir (3) die Mechanismen und Folgen der Mutagenese in der männlichen Keimbahn im Zusammenhang mit der maternalen Kontrolle der Reparatur paternaler DNA in der Zygote erschließen und (4) die Rolle paternaler und maternaler Alterung im Auftreten von Keimbahnmutationen untersuchen. Wir werden so die Mechanismen der sex-spezifischen erblichen Mutationen, welche der Evolution der Genome zugrunde liegen, herausarbeiten. Da die von uns beobachteten Produkte der TMEJ Reparatur auch bei natürlichen C. elegans Varianten und paternal vererbten SVs beim Menschen vorkommen, werden unsere Ergebnisse von großer Bedeutung für das Verständnis hockkonservierte Mechanismen der Vererbung sein.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte