Die Rolle von CD152 in der späten T-Zelldifferenzierung
Final Report Abstract
In dem vorgestellten Projekt wurde die Expression und die Bedeutung von CD 152 bei der Differenzierung von CD8+ T-Zellen detailliert untersucht. Hierzu gehörte die Charakterisierung dieser Zellen im Hinblick auf ihre Effektorfunktion, wie z. B. ihre zytotoxische Kapazität, und die Analyse ihrer vermittelten Signaltransduktion in vitro und in vivo. Wir sind mit einer von uns etablierten sensitiven Färbemethode erstmals in der Lage Oberflächen-exprimiertes CD 152 auf lebenden Zellen zu analysieren. Interessanterweise zeigen unsere Analysen, dass CD8 Lymphozyten wesentlich häufiger und länger CD152 auf ihrer Oberfläche exprimieren als Th Zellen, dennoch ist die Rolle von CD 152 bei der späten Differenzierung von CD8 T Zellen gänzlich unverstanden und wurde in dieser Antragsphase untersucht. Wir haben gefunden, dass individuelle CD8 T-Zellen über CD152-Signale die Produktion des proinflammatorischen Zytokins IFNy regulieren. Hierbei werden über CD 152- Signale insbesondere die IFNy-high-Produzenten abgeschälten. Wir konnten zeigen, dass CD 152 die Effektorfunktionen der CD8-Zellen in vitro und in vivo reguliert. Zytotoxizität, die Hauptaufgabe von CD8 Zellen, wird über CD 152 gesteuert. Hierbei konnten wir eindeutig zeigen, dass dies nicht, wie ursprünglich angenommen, durch eine erhöhte absolute Menge an Effktorzellen passiert, sondern bei gleicher Zellzahl ohne CD152-Signale verstärkt ist. Die CD152-vermittelte Resistenz gegen Apoptose konnte für CD8 Zellen bestätigt werden, allerdings, im Gegensatz zu CD4 Zellen, erst bei Restimulation. CD 152 reguliert hierbei einen zentralen anti-apoptotischen Signaltransduktionsweg über die Phosphorilierung der Kinase Akt. Wir zeigen, dass dies von Bedeutung für die Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis sein könnte, bei denen das Biological CTLA-4Ig eingesetzt wird. CTLA-4Ig blockiert die Liganden von CD152, CD80 und CD86. Es verhindert dadurch CD152 Signale, was zu einer verstärkten Proliferation und Apoptose von CD8CD28null Zellen führte.
Publications
- Pandiyan, P., Hegel, J.K., Krueger, M., D. Quandt, and M.C. Brunner-Weinzierl. 2007. CD152 engagement inhibits the production of the proinflammatory cytokine IFNy of activated CD8+ T lymphocytes by inhibiting individual T cells. Journal of Immunology, 178:2132-2140.
