Integrative Modellierung der Plastizität, Evolution und Prognose von Krebs

• Antragsteller: Dr. Othman Al-Sawaf
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524342988

Krebs ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen und trotz des kurativen Potenzials einiger moderner Therapien kommt es bei vielen Patienten zu Rezidiven. Krebszellen können sich an den durch die Therapie ausgeübten Selektionsdruck anpassen und unterliegen einer ständigen Evolution, die zu Resistenz führen kann. Das Verständnis der Krebsevolution ist daher entscheidend, um die zugrundeliegenden Resistenzmechanismen nachzuvollziehen und therapeutisch auszunutzen. Leukämien sind ein informatives Modell zur Erforschung von Krebsplastizität und -evolution: Sie sind durch die klonale Ausbreitung bösartiger Zellen im peripheren Blut und im Knochenmark gekennzeichnet. Es ist daher möglich mit wenig Aufwand den Krebs mittels einfacher Blut- oder Knochenmarkentnahmen im Verlauf zu charakterisieren. In diesem Sinne verfolgt dieser Antrag vier Ziele: Das erste Ziel ist die Rekonstruktion der Evolution der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), einer häufigen, indolenten Leukämie. Der Großteil unseres Wissens zur CLL stammt aus der Ära der Chemotherapie, jedoch sind chemofreie Therapien zum Standard in der CLL-Behandlung geworden. Wie sich die CLL im Kontext einer zielgerichteten Therapie mit kontinuierlicher versus zeitlich begrenzter Dauer entwickelt, ist weitgehend unbekannt. Daher werden wir die klonale Zusammensetzung der CLL in drei verschiedenen Therapiekontexten von der Erstdiagnose bis zum Rezidiv charakterisieren. Mit hochempfindlichen Sequenzierungsmethoden werden wir das Wachstum einzelner CLL-Subklone in Bezug auf spezifische Behandlungsmodalitäten verfolgen. Dieser Ansatz wird in einer Kohorte von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) wiederholt, einer aggressiven Leukämie, die mit intensiver Chemotherapie behandelt wird und bei der die evolutionäre Dynamik bei erwachsenen Patienten noch wenig erforscht ist. Das zweite Ziel wird es sein, die Plastizität des Tumormikromilieus (TME) zu untersuchen: Durch die Integration von Einzelzellsequenzierung und Imaging-Massenzytometrie (IMC) werden wir TME-Veränderungen identifizieren, die unter selektivem therapeutischem Druck auftreten und zur Persistenz von minimaler Resterkrankung (MRD) beitragen. Für das dritte Ziel der Studie entwickeln wir mithilfe eines Deep-Learning-Frameworks ein Tool, welches das Vorliegen von klinisch relevanten genomischen Aberrationen anhand von Blutausstrichen vorhersagt. Mithilfe dieser digitalen Zytologie soll der Zugang zur genetischen Diagnostik für Patienten mit Leukämien vereinfacht werden. Das vierte Ziel dieser Studie ist es, die in diesem Projekt generierten vielschichtigen Daten zu verwenden, um einen auf maschinellem Lernen basierenden prognostischen Score für CLL zu erstellen, welcher Überleben, MRD-Ansprechen und Lebensqualitätsparameter stratifiziert. Letztlich wird dies Behandlungsentscheidungen auf Grundlage individueller Patienten- und Krankheitsmerkmale verbessern, um für alle Patienten optimierte Behandlungsergebnisse zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen