Die Verknüpfung von Übergewicht und Demenz – Zentrale Insulinresistenz als Ursache von Defiziten im Verhalten und der Kognition

• Antragstellerin: Dr. Christin Krause
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524357742

Die global steigende Prävalenz von Übergewicht in den vergangenen Jahren führt nicht nur zu einer drastischen Häufung metabolischer Erkrankungen wie Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes, sondern wird auch von einem vermehrten Aufkommen von Demenzerkrankungen begleitet. Obwohl in longitudinalen Studien gezeigt wurde, dass übergewichtige Personen ein erhöhtes Risiko aufweisen im Alter an der Alzheimer-Demenz zu erkranken, sind die molekularen Mechanismen dieser Assoziation kaum verstanden. Dies führt dazu, dass das Potential frühzeitiger therapeutischer Interventionen nicht vollständig ausgeschöpft werden kann. Jedoch ähneln Veränderungen verschiedener Signalwege, die in der Demenzerkrankung festgestellt wurden, auch denen der zentralen Insulinresistenz. Da ich bereits den Einfluss epigenetischer Regulation auf den hepatischen Lipid- und Glucosemetabolismus in Typ 2 Diabetes nachweisen konnte, vermute ich, dass dies auch in der Übergewicht-induzierten zentralen Insulinresistenz der Fall ist und diese Mechanismen gleichzeitig neuronale Signalwege betreffen. Dies wird zudem durch Studien in Mäusen unterstützt, die bereits den Einfluss von hippocampalen microRNAs in der Prägung des Gedächtnisses identifiziert haben. Um meine Hypothese zu testen, isolierte ich in einem Pilotexperiment RNA aus dem Hippocampus schlanker und übergewichtiger insulinresistenter Mäuse und identifizierte zwei microRNAs, dessen Hochregulation signifikant mit einer reduzierten Expression drei potenzieller Zielgene korrelierte. Diese Zielgene sind nicht nur mit einem veränderten Lipidstoffwechsel assoziiert, sondern auch mit einer reduzierten Aufnahme von Neurotransmittern im Hippocampus. Im Rahmen des beantragten Projekts möchte ich den zeitlichen Verlauf und Ursache der Hochregulation dieser microRNAs untersuchen, sowie deren Einfluss auf die kognitiven Funktionen in einem Mausmodell. Zudem sollen weitere Zielgene und die betroffene Region des Hippocampus bestimmt werden. Schlussendlich beabsichtige ich, die erworbenen Erkenntnisse auf den Menschen zu übertragen und den Grundstein für eine klinische Anwendung zu legen, indem ich das Potential zirkulierender microRNAs als Biomarker für die Erkennung von Übergewicht-induzierten hippocampalen Atrophie, die wiederum mit zentraler Insulinresistenz assoziiert ist, analysieren werde. Die Identifikation gemeinsamer Signalwege, sowie möglicher Biomarker für eine frühzeitige Erkennung von Störungen dieser, hat in Anbetracht der drastisch steigenden globalen Prävalenz von Übergewicht und der Alzheimer-Demenz eine sehr hohe klinische Relevanz. Das beantragte Projekt wird unser Verständnis des Zusammenspiels beider Erkrankungen erweitern und somit neue therapeutische Optionen für eine frühzeitige Intervention offenbaren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen