Aufbau neuronaler Netzwerke beim Fragile-X-Syndrom

• Antragstellerin: Dr. Sara Brignani, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524585667

Das Fragile-X-Syndrom (FXS) ist die häufigste erbliche Form der geistigen Behinderung und die wichtigste monogenetische Ursache der Autismus-Spektrum-Störung. FXS wird durch die epigenetische Inaktivierung des FMR1-Gens in etwa der 10. Schwangerschaftswoche verursacht. FMR1 kodiert für das Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP), das die Translation von mRNAs reguliert, die an der Gehirnentwicklung beteiligt sind. Bereits im Alter von 6 Monaten zeigen FXS-Säuglinge strukturelle Veränderungen in mehreren Gehirnbereichen, einschließlich des präfrontal-striatalen Schaltkreises, was auf eine veränderte neurale Netzwerkanordnung während der fötalen Gehirnentwicklung hindeutet. Dieses Projekt zielt darauf ab, die kausalen Faktoren der veränderten Anordnung des präfrontal-striatalen Schaltkreises bei FXS-Föten zu verstehen. Um dieses Ziel zu erreichen, werde ich menschliche kortikale und striatale Organoide aus FXS-naiven induzierten pluripotenten Stammzellen erzeugen und diese Organoide zu kortiko-striatalen Assembloiden zusammenbauen. Somit wird mir ermöglicht Schlüsselmerkmale der FXS-Pathogenese mit beispielloser Genauigkeit zu untersuchen. Die resultierenden In-vitro-Modelle werde ich verwenden, um die kortiko-striatale Schaltungsanordnung in FXS zu rekapitulieren und potenzielle Defekte in der Neurogenese und Gliogenese, der Neuronenmorphologie, dem Axonwachstum und der Axonführungführung sowie in neuralen Verbindungen zu identifizieren. Zudem werde ich die molekularen Ursachen dieser Defekte untersuchen; insbesondere, wie sich das Fehlen von FMRP auf die Expression von Proteinen auswirkt, die am Aufbau des kortiko-striatalen FXS-Kreislaufs beteiligt sind. Diese Studien werden den Weg für die Identifizierung neuer therapeutischer Strategien ebnen, um die Entwicklung der Krankheit zu verhindern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Italien
• Gastgeber: Professor Dr.-Ing. Nicola Elvassore, Ph.D.