Optimierung der Entwicklung und Herstellung von CAR NKT-Zellen zur Behandlung des Hochrisiko-Neuroblastoms

• Antragstellerin: Dr. Tina Trautmann
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524613699

Das Neuroblastom (NB) ist die häufigste extrakranielle solide Malignität des Kindesalters und verantwortlich für etwa 15 % aller krebsbedingten Todesfälle in der Pädiatrie. Die Hälfte aller Patienten leidet bei Diagnosestellung an einem Hochrisiko-Neuroblastom, welches mit einem Therapieversagen in über 50% aller Fälle einhergeht. Die Entwicklung neuer Therapien zur Verbesserung der Überlebenschancen betroffener Kinder ist daher eines der wichtigsten Forschungsziele der pädiatrischen Onkologie. Die adoptive Zelltherapie (ACT) mit gentechnisch veränderten T-Zellen bewährte sich bei Patienten mit Leukämien und Lymphomen bereits mit sensationellen Erfolgen. Solide Neoplasien wie das Neuroblastom zeigten dahingegen nur unzureichende Therapieansprechen in klinischen Studien. Die GD2-gerichtete chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zelltherapie ist das derzeit am weitesten entwickelte ACT-Produkt. Trotz der guten Verträglichkeit ohne On-Target/Off-Tumor-Toxizität zeigten GD2-CAR T-Zellen jedoch insgesamt eine nur unzureichende klinische Wirksamkeit. Ursächlich sind am ehesten die speziellen Eigenschaften solider Tumoren mit begrenzter Verfügbarkeit tumorspezifischer Antigene, unzureichender Expansion und Persistenz von T-Zellen und immunsuppressiver Tumormikroumgebung. Die Optimierung der Entwicklung und Herstellung von CAR-Produkten ist Voraussetzung für die Verbesserung ihrer Wirksamkeit bei soliden Tumoren. Wir nutzen ein CAR-Design der 2. Generation gerichtet gegen das onkofetale Antigen Glypican 2 (GPC2) zur Entwicklung unserer GPC2-CAR NKT-Zelltherapie im präklinischen NB-Modell. Unserer Hypothese nach erwirkt der Einsatz einer Zytokin-Kombination im Herstellungsprozess sowie dessen konstitutive Expression auf der NKT-Zelloberfläche eine Verbesserung der Effektorzellfunktion sowie einen orthogonalen Ansatz zur Optimierung der Antitumoreffektivität. Unser primäres Studienziel ist die Verbesserung der Antitumor-Potenz von GPC2-CAR NKT-Zellen im Einsatz gegen das Hochrisiko-NB durch Verwendung einer Auswahl an Zytokinen im Herstellungsprozess. Zur Evaluation des Effektes von IL-7, IL15, IL-18 und IL-21 auf die Antitumoreffektivität der GPC2-CAR NKT-Zellen erfolgen molekulare, phänotypische und funktionelle Analysen in Zellkulturen und Mausmodell. Unser sekundäres Studienziel ist die Nutzung unsere Ergebnisse für die Etablierung eines GPC2-CAR NKT-Modells mit Expression einer Zytokinkombination auf der NKT-Zelloberfläche zur Aufrechterhaltung des Zytokin-Priming-Effektes im lebenden Organismus. Der erfolgreiche Abschluss unseres Projektes dient der Etablierung eines GPC2-gerichteten CAR-Produktes zur Weiterentwicklung der Behandlung und Verbesserung der Überlebenschancen bei Kindern mit Hochrisiko-NB.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Dr. Rosa Nguyen, Ph.D.