Gezielte Synthese Arylamin-modifizierter DNA-Oligonucleotide - Warum sind monocyclische aromatische Amine weniger mutagen/carcinogen als polycyclische aromatische Amine?

• Antragsteller: Professor Dr. Chris Meier
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5247336

Aromatische Amine, die als ubiquitäre Xenobiotica gelten, werden im Organismus enzymatisch zu N-Arylhydroxylaminen oxidiert und anschließend am Sauerstoffatom verestert. Eigentlich sollte diese Metabolisierung zur Detoxifikation führen. Es konnte aber gezeigt werden, daß diese Hydroxylaminester aromatischer Amine (N-Acyloxyarylamine) auch als entscheidende Carcinogene mit Bionucleophilen wie Proteinen und DNA reagieren. In der Regel liefern sie ein spezifisches Addukt mit dem DNA-Baustein 2'-Desoxyguanosin (dG): das sogenannte C8-Addukt. ... Wir wollen für die Synthese von ortsspezifisch-Carcinogen-modifizierten Oligonucleotiden bzw. DNA-Stränge Addukt-Bausteine synthetisieren, die für die automatisierte DNA-Synthese geeignet sind. So ließen sich gezielt Oligonucleotide mit solchen bislang sehr wenig untersuchten C8-dG-Addukte monocyclischer aromatischer Amine darstellen. Diese Oligomere sollen dann hinsichtlich ihrer Eigenschaften (Strukturveränderungen und Effekte auf die zelluläre Replikation) untersucht werden. Wichtig ist weiter, ob solche Addukte effizient von zellulären Reparatursystemen erkannt und entfernt werden können. Fernziel ist, Gründe für das unterschiedliche mutagene/carcinogene Potential monocyclischer aromatischer Amine im Vergleich zu polycyclischen Arylaminen aufzuzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen