Modulation der Fibrose des Pankreaskarzinoms durch Schlüsselmoleküle der Tumormikroumgebung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Véronique Orian-Rousseau
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524774652

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist durch späte Diagnosen, aggressive lokale Invasion, frühe systemische Dissemination und Resistenz gegenüber Chemo- und Strahlentherapie, die tödlichste Krebsart weltweit. Pankreastumore sind durch ein desmoplastisches Stroma gekennzeichnet, das reich an extrazellulärer Matrix und Stromazellen ist, die sich aus krebsassoziierten Fibroblasten (CAF)- wie Pankreassternzellen (PSC)- Immun-, Endothel- und Nervenzellen zusammensetzen, und Proliferation, Überleben, Invasion und die Metastasierung von Krebszellen fördern. Das stark fibrotische Milieu verhindert die Gefäßneubildung und Lymphozyten-Infiltration, wodurch der Erfolg der Chemotherapie verringert wird. Die Aktivierungsmodulation von PSCs/CAFs, den Hauptakteuren der desmoplastischen Reaktion bei PDAC, könnte sich auf die Fibrose, die Immunregulation und die Invasion von Krebszellen auswirken. Wir schlagen vor, das Potenzial von CD44 als Regulator dieser Prozesse durch seine pleiotropen Funktionen als Co-Rezeptor für mehrere Klassen von Zelloberflächenrezeptoren wie CXCR4, LRP6, MET, VEGFR-2, EGFR und TGFBR zu untersuchen. Es hat sich gezeigt, dass CD44 mit TGFBRI interagiert und dessen Signalübertragung in verschiedenen Zelltypen fördert oder negativ reguliert, wobei dies noch umstritten ist. Auf der Grundlage unserer vorläufigen Ergebnisse, die eine fördernde Wirkung von CD44 auf die TGFβ-Signalgebung in PSCs zeigen, wollen wir den CD44/TGFβ-Crosstalk weiter untersuchen. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Eliminierung von CD44-Isoformen in PSCs/CAFs eine globale Wirkung, über die Modulation von TGFβ als zentralem Mikroumgebungsregulator in PDAC, sowie durch seine Co-Rezeptorfunktion für RTKs und GPCR-Signalübertragung, haben wird. Um die mögliche Beteiligung von CD44 in der Mikroumgebung des Pankreastumors zu untersuchen, werden wir Cd44-gefloxte Mäuse mit PDGFRβCreERT2-Mäusen, die global auf CAFs abzielen, und GFAPCre-Mäusen, welche spezifischer für PSCs sind, kreuzen. Wir werden untersuchen, welchen Einfluss der Verlust von Cd44 in diesen Zelltypen auf Tumorwachstum und Metastasierung hat. Zusätzlich sollen die phänotypischen Veränderungen im Tumorstroma, die ECM-Ablagerung, die physikalischen Auswirkungen und die Folgen für den Immunphänotyp nach Entfernung von Cd44 charakterisiert werden. Es soll auch der Crosstalk zwischen Cd44neg Fibroblasten und Krebszellen in Bezug auf die Migration untersucht werden. Angesichts des bemerkenswerten Einflusses spezifischer Isoformen wie CD44v6 auf die RTK-Signalübertragung werden wir auch CD44v6 mithilfe von Cd44v6-Flox-Mäusen in denselben Stromazellen entfernen. Schließlich werden wir die Auswirkungen auf die Gemcitabin-Resistenz von Pankreastumoren, im Kontext von Cd44-defizienten CAFs, untersuchen. Das Zurückgreifen auf vorherige, weniger toxische Behandlungsschemata, könnte einer Mehrheit von Patienten mit schlechterem Status zugutekommen, was den translationalen Wert unterstreicht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen