Auf das Timing kommt es an - Der Einfluss der zirkadianen Uhr auf die Knochenheilung

• Antragstellerin: Dr. Denise Jahn
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524847996

Bei bis zu 10% aller Knochenbrüche kommt es zu einer gestörten Heilung, die zu Schmerzen, einer langfristigen Beeinträchtigung der Lebensqualität und hohen sozioökonomischen Kosten führt. Bislang gibt es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, sodass ein Bedarf an neuen Medikamenten besteht, die bei Patienten mit gestörter Frakturheilung eingesetzt werden können. Hier stellt die zirkadiane Uhr einen vielversprechenden Ansatzpunkt dar, da sie den Knochenstoffwechsel reguliert und Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten in vivo und in vitro beeinflusst. Außerdem führt eine Störung des zirkadianen Rhythmus durch Schichtarbeit oder Schlafmangel zu einer verminderten Knochenformation und einer geringeren Knochendichte. Unsere ersten Untersuchungen zu diesem Forschungsthema zeigen nun eine starke Beeinträchtigung der Knochenheilung bei Mäusen mit einer genetischen Deaktivierung der zirkadianen Uhr, sodass der Bedarf an weiterer Forschung bekräftigt wird. Im Rahmen des ersten Arbeitspakets (AP) des vorliegenden Projekts werde ich die molekularen Grundlagen der verminderten Knochenheilung bei Mäusen mit einer global gestörten zirkadianen Uhr durch Messung von Stresshormonen, Genexpressionsstudien und histologische Analysen untersuchen. Im zweiten Teilprojekt wird ein Mausmodell verwendet, bei dem die zirkadiane Uhr ausschließlich im Gehirn ausgeschaltet ist, während die zirkadianen Uhren in den Knochenzellen genetisch intakt bleiben. Dieses Modell simuliert den Zustand der zirkadianen Uhr nach Schichtarbeit oder einem Schädel-Hirn-Trauma und wird erste Erkenntnisse über das Risiko dieser Patienten für eine gestörte Frakturheilung liefern, welches in einer retrospektiven klinischen Studie in AP4 weiter validiert werden soll. Darüber hinaus wird die spezifische Deletion der zirkadianen Uhr in Osteoblasten die lokalen Mechanismen näher beleuchten. Im dritten Arbeitspaket wird der Einfluss der Tageszeit der Operation auf das Heilungsergebnis bei Mensch und Maus analysiert. Wenn es der Fortschritt der Arbeitspakete 1 bis 4 erlaubt, werden im letzten Arbeitspaket experimentell erprobte Modulatoren der zirkadianen Uhr in vivo angewendet, um den Heilungserfolg zu verbessern. Das vorgeschlagene Forschungsprogramm birgt ein großes Potenzial für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die Behandlung von Patienten mit gestörter Frakturheilung, für die Identifizierung von Risikopatienten für eine verzögerte Heilung und für die Optimierung des Zeitpunkts elektiver Operationen und der Anwendung von Medikamenten. Darüber hinaus bietet mir dieser Antrag die Möglichkeit, mich als unabhängige Wissenschaftlerin zu etablieren und mein eigenes Forschungsprofil zu stärken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Griechenland, Kanada
• Kooperationspartner: Professor Efstathios Chronopoulos, Ph.D.; Professor Dr. Michael Fehlings