ADP-Ribosylierung am Kernporenkomplex

• Antragstellerin: Dr. Orsolya Leidecker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 524909464

Meine Gruppe interessiert sich für zwei zelluläre Prozesse, die während des Alterns und bei altersbedingten Krankheiten wie Krebs häufig dereguliert sind: die Aufrechterhaltung der Genomstabilität und der Transport durch den Kernporenkomplex (NPC). Unter physiologischen Umständen wird die Genomstabilität durch DNA-Reparaturwege aufrechterhalten, die durch posttranslationale Modifikationen (PTMs), wie die PARP1-vermittelte ADP-Ribosylierung (ADPr), streng kontrolliert werden. Der NPC spielt ebenfalls eine zentrale Rolle bei der Erhaltung der Genomstabilität, aber ob ADPr auch die Funktionen des NPC und seiner Komponenten, der Nukleoporine, kontrolliert, ist nicht bekannt. In den letzten Jahren habe ich wesentlich zum Verständnis der molekularen Grundlagen von ADPr beigetragen. Ich leistete Pionierarbeit bei der massenspektrometrischen Identifizierung physiologischer PARP1-Modifikationen an Histonen nach DNA-Schäden und entdeckte Serin als primäre Akzeptorstelle für die enzymatische Aktivität von PARP1 (Ser-ADPr). Darüber hinaus habe ich eine vielseitige Plattform von Peptid- und Antikörper-basierten Werkzeugen zur Untersuchung ortsspezifischer ADPr entwickelt. Diese bedeutenden Fortschritte ermöglichen nun, ADPr an zellulären Substraten, einschließlich Nukleoporinen, zu untersuchen. Meine Gruppe wird auf dieser Grundlage aufbauen, um neue Regulatoren der DNA-Reparatur unter den ADPr-Substraten und -Enzymen an der Kernperipherie zu identifizieren. Außerdem werden wir die Wechselwirkung zwischen der NPC-Biologie und dem PARP1-Signalweg eruieren, indem wir das Ausmaß und die Modalität der NPC-Regulierung durch ADP-Ribosylierung mit Hilfe modernster proteomischer und mikroskopischer Ansätze bestimmen. Meine vielseitige Plattform von ADPr-Werkzeugen ermöglicht es uns zusätzlich, Modifikationen zu untersuchen, die über PARP1-vermitteltes Ser-ADPr hinausgehen. Daher werden wir uns auch auf ein anderes ADPr-Enzym, PARP11, konzentrieren, das spezifisch an der Kernperipherie lokalisiert ist, und die funktionellen Folgen von PARP11-vermittelter ADPr an den NPCs bestimmen. Indem wir herausfinden, wie PARP-Enzyme, die ein wichtiges Ziel für die Medikamentenentwicklung darstellen, NPCs und die DNA-Reparatur an der Kernperipherie regulieren, hat unsere Forschung das Potenzial, detaillierte mechanistische Erkenntnisse zur Modulation der NPC-Biologie durch den ADPr-Signalweg zu liefern. Diese Erkenntnisse könnten sich direkt auf die Behandlung von altersbedingten Krankheiten (wie z.B. Krebs) übertragen lassen, die eine Dysregulierung der NPC oder der DNA-Reparatur ausnutzen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen