Analyse der Rolle des menschen-spezifischen Gens NBPF14 während der menschlichen Neocortexentwicklung und -evolution.

• Antragsteller: Michael Heide, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525043291

Der Neokortex ist eine faszinierende Hirnstruktur, da er der Sitz der höheren kognitiven Fähigkeiten des Menschen ist. Verschiedene Primatenarten zeigen eine große Vielfalt in der Morphologie des Neokortex (Größen- und Faltungsunterschiede), die in dem großen und stark gefalteten humanen Neokortex gipfeln. Die Grundlage hierfür wird während der fötalen Neokortexentwicklung geschaffen und wird primär von kortikalen neuralen Vorläuferzellen (cNPCs) kontrolliert und somit von Genen gesteuert, die spezifisch in cNPCs exprimiert werden. In den letzten Jahren haben humanspezifische Gene als potenziell wichtige Faktoren für die Entwicklung und Evolution des humanen Neokortex zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen. In einer früheren Studie haben wir 15 humanspezifische Gene identifiziert, die spezifisch in cNPCs exprimiert werden. Eines dieser Gene, NBPF14, ist von besonderem Interesse, nicht nur, weil es zur NBPF-Genfamilie gehört, die zusammen mit ihrer charakteristischen Olduvai-Proteindomäne mit Gehirngröße korreliert, sondern auch, weil es gemeinsam mit einem anderen humanspezifischen Gen, NOTCH2NLB, exprimiert wird und auch entstanden ist. Beide Gene sind in der chromosomalen Region lokalisiert, die beim distalen 1q21.1-Syndrom betroffen ist, und je nachdem, ob diese Region dupliziert oder deletiert ist, entweder mit Makrozephalie oder Mikrozephalie in Verbindung gebracht wird. All diese Punkte machen dieses Gen zu einem vielversprechenden Kandidaten für eine Rolle bei der humanen Neokortexentwicklung. Die hier vorgeschlagene Forschung wird sich auf NBPF14 konzentrieren und seine Wirkung auf cNPCs analysieren. Insbesondere möchten wir die folgenden Fragen beantworten. 1. Kann NBPF14, wenn es in Schimpansen-Hirnorganoiden exprimiert wird, das Verhalten derer cNPCs verändern, und tut es dies in Kombination mit NOTCH2NLB? 2. Hat der Verlust von NBPF14 in humanen Hirnorganoiden Auswirkungen auf das Verhalten derer cNPCs? 3. Wo ist NBPF14 in der Zelle lokalisiert und wie übt es dort seine potenzielle Funktion auf cNPCs aus? Wir werden diese Fragen mit Hilfe von genetischen Modifikationen von Menschen- und Schimpansen-Hirnorganoiden untersuchen und Auswirkungen dieser Modifikationen auf das Verhalten von cNPCs analysieren. Dadurch könnten wir eine mögliche Rolle von NBPF14 bei der Regulierung von cNPCs und somit bei der Entwicklung und Evolution des humanen Neokortex identifizieren. Darüber hinaus wäre dies die erste Studie, in der die kombinierte Wirkung von zwei humanspezifischen Genen analysiert wird, und könnte daher als Vorlage für künftige Studien von Kombinationen von zwei oder mehreren humanspezifischen Genen dienen. Da NBPF14 in der chromosomalen Region lokalisiert ist, die im Zusammenhang mit dem distalen 1q21.1-Syndrom betroffen ist, wird die Untersuchung von NBPF14 möglicherweise nicht nur unser Verständnis der kortikalen Entwicklung und Evolution erweitern, sondern auch neue Erkenntnisse über die Entstehung kortikaler Fehlbildungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen