Klärung der schützenden Rolle der astrozytären SORCS2-Funktion bei neurodegenerativen Erkrankungen.

• Antragstellerin: Meagan Kitt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525143290

Morbus Alzheimer (MA) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung des alternden Gehirns. Ein pathologisches Merkmal der Krankheit ist eine Akkumulation des Amyloid ß Peptides (Aß) in Form neurotoxischer Oligomere und unlöslicher Plaques, welche synaptische Dysfunktion und letztlich den Verlust kognitiver Fähigkeiten auslösen. Bisher gibt es keine effektive Therapie, um Millionen betroffener Patienten zu helfen. Neueste Forschungsergebnisse deuten nun auf eine wichtige Rolle der Glia bei der Progression der MA Pathologie hin. Mein Forschungsantrag beschäftigt sich gezielt mit Astrozyten, denen augenscheinlich eine zentrale Aufgabe in der Stressantwort des Gehirns auf Aβ Ablagerungen zufällt. Diese Hypothese wird durch unveröffentlichte Arbeiten der Gruppe um Prof. Willnow unterstützt, welche einen intrazellulären Sortierungsrezeptor namens SORCS2 identifiziert hat, der in Astrozyten des gestressten Gehirns induziert wird und dessen genetisch-induzierter Verlust zu einer massiven Amyloid-Pathologie im Gehirn von KO Mäusen führt. Mit dem vorliegenden Antrag möchte ich die Wirkungsweise von SORCS2 in der protektiven Stressantwort des Gehirns auf amyloide Ablagerungen aufklären. Hierzu werde ich in einem dreistufigen Arbeitsprogramm initial eine detaillierte Charakterisierung der pathologischen Veränderungen im Gehirn von SORCS2-defizienten Mäusen durchführen, um die Konsequenzen einer Rezeptorstörung für MA-relevante Phänotypen, wie Plaquebildung, Astrogliose und neuronalem Zelltod zu erfassen. In einem zweiten Schritt werde ich die zelltyp-spezifischen Funktionen des Rezeptors im Gehirn untersuchen. Hierzu werde ich vergleichende Untersuchungen MA-relevanter Zellfunktionen in primären Astrozyten (und Neuronen) durchführen, welche mittels FACS aus den Gehirnen von Wildtyp und SORCS2-defizienten Mäusen gewonnen wurden. Ziel ist es dabei insbesondere, die molekulare Wirkungsweise des Rezeptors in der astrozytären Stressantwort auf Aß zu ermitteln. Schließlich werde ich diese zelltyp-spezifischen Funktionen von SORCS2 in iPSC-abgeleiteten humanen Astrozytenkulturen validieren, um die klinische Relevanz der Ergebnisse aus den Mausmodellen für das menschliche Alzheimer Gehirn zu etablieren. Insgesamt erhoffe ich mir aus meinen Studien neue Erkenntnisse über die Rolle von Astrozyten in der Pathologie des MA und die Bestätigung von SORCS2 als zentralem Stressfaktor aber auch als potentiellem Therapieziel in dieser weitverbreiteten Erkrankung des alternden Gehirns.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle