Untersuchung der Rolle von Strukturvarianten bei Insulinwirkung und Typ-2-Diabetes

• Antragsteller: Professor Dr. Hadi Al-Hasani; Professor Dr. Tobias Marschall
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525152594

Genetische Faktoren tragen wesentlich zur Entstehung und Entwicklung von Typ-2-Diabetes (T2D) bei. Viele der zugrunde liegenden genetischen Varianten, die mit Insulinresistenz und Diabetes in Verbindung gebracht werden, sind jedoch noch nicht identifiziert. Inzucht-Mausmodelle wie der diabetes-suszeptible New Zealand Obese (NZO) Stamm und die schlanken, diabetesresistenten C3H- und 129P2-Mausstämme spiegeln die komplexe genetische Architektur der humanen Erkrankung wider und bieten daher eine relevante experimentelle Plattform für die Untersuchung molekularer Mechanismen für die Diabetesentstehung. Während wir in früheren systematischen genomweiten Linkage-Scans mehrere neue T2D-Kandidatengene identifizieren konnten, bleibt ein großer Teil der genetischen Varianten, die Protektion oder Suszeptibilität für Diabetes erklären, unbekannt. Aufgrund der jüngsten Entwicklungen bei den DNA-Sequenzierungstechnologien haben sich strukturelle DNA-Varianten (SV), definiert als genetische Varianten von 50bp oder mehr, als wichtige Faktoren der genetischen Variabilität herausgestellt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass SVs die Genstruktur und -funktion beeinflussen, was zu der Hypothese führt, dass SVs zur Anfälligkeit für T2D beitragen können. Um die Rolle von SVs bei der Entwicklung von T2D zu bestimmen, kombiniert dieses interdisziplinäre Projekt modernste Genomik-Technologien der nächsten Generation, neuartige Bioinformatik-Algorithmen und fortschrittliche experimentelle Mausgenetik. Genomweite integrative Analysen neuartiger Genomassemblies, quantitative gewebespezifische Transkriptomik und umfangreiche metabolische Phänotypisierung von T2D-anfälligen und -resistenten Mausstämmen werden eingesetzt, um neue Erkenntnisse über die Pathogenese und die Funktion von SVs bei der Entstehung und Entwicklung von T2D und verwandten Merkmalen zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Daniel Dörr