Adipositas-assoziierte Metaflammation als Treiber der Transition von Myelom Vorerkrankungen zur symptomatischen Erkrankung

• Antragsteller: Dr. David Manuel Cordas dos Santos
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525171148

Das Multiple Myelom (MM) ist eine klonale Plasmazellerkrankung und macht 10-15% der hämatologischen Krebserkrankungen bei Erwachsenen aus. Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine Infiltration monoklonaler, maligner Myelomzellen im Knochenmark sowie einer aberranten Produktion von Immunglobulinen bzw. Teilen dessen, die unbehandelt zu den sogenannten Endorganschäden führen. Dabei gehen dem MM fast immer die Vorläuferstadien der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und das „schwelende“ (smouldering) MM (SMM) voraus. Diese Vorläuferstadien sind durch den Nachweis eines monoklonalen Proteins und Vermehrung monoklonaler Plasmazellen bei fehlender klinischer Symptomatik gekennzeichnet. Während man früher vermutete, dass vor allem eine Anhäufung von genetischen Mutationen in den Myelomzellen für die Entwicklung von MGUS zum symptomatischen MM verantwortlich sei, konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass einige der Myelom-spezifischen Treibermutationen bereits in den frühen Vorläuferstadien vorliegen. Es wird daher vermutet, dass Veränderungen im Mikromilieu des Knochenmarks wesentlich für den Progress von MGUS und SMM beitragen. Zu den klinischen Risikofaktoren für die Entwicklung eines MM aus den Vorläuferstadien zählt das Vorliegen von Übergewicht und Adipositas. Die pathophysiologischen Mechanismen, die dieser Assoziation zugrunde liegen, sind komplex und unzureichend geklärt. Neben direkten Zell-Zell-Interaktionen zwischen Knochenmark-Fettzellen und Myelomzellen, sowie einer Adipositas-assoziierten Störung des Hormonhaushalts, kommen zudem Adipositas-induzierte Störungen des Immunsystems in Frage. In den letzten Jahrzehnten konnte dabei gezeigt werden, dass es durch eine Infiltration von Immunzellen in das Fettgewebe und die Sezernierung von inflammatorischen Signalmolekülen (Zytokinen) zu einem chronischen, niedrig-gradigen und systemischen Entzündungszustand, der sogenannten Metaflammation, kommt. Durch den dauerhaften Entzündungsstatus mit dem einhergehenden permanenten Zellstress, kann die Metaflammation zu einer Störung des Immunsystems und folglich zu einer Immunevasion der Myelomzellen führen. Dabei spielen verschieden lokalisierte Fettreserven eine unterschiedlich große Rolle für die Metaflammation. In dem vorliegenden Forschungsprojekt soll daher untersucht werden, inwiefern verschiedene Fettdepots inklusive des Knochenmarkfetts und deren Einfluss auf das (lokale) Immunsystem als Treiber für den Progress von MM-Vorläuferstadien zur symptomatischen Erkrankung beitragen. Für die Untersuchungen sollen sowohl klinische Daten als auch Biomaterialien von Patient:innen mit MGUS und SMM verwendet werden. Für tiefergehende mechanistische Untersuchungen für das Zusammenspiel von Adipositas, Immunsystem und Myelomentwicklung sollen in-vivo Modelle genutzt werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Irene M. Ghobrial