Die Rolle des Komplementsystems und der Neutrophilenaktivierung bei Livedovaskulopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Werner Schneider
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525178846

Die Livedovaskulopathie (LV) ist eine seltene Erkrankung welche die Mikrozirkulation der Haut betrifft. Thrombotische Gefäßverschlüsse führen zu Gewebenekrosen, Ulzerationen und sehr starken Schmerzen. Die wirkenden Pathomechanismen sind weitestgehend unerforscht und die bisherigen Erkenntnisse über mögliche molekulare Auslöser basieren auf Fallbeispielen und wenigen klinischen Studien. In dem hier vorgeschlagenen Forschungsprojekt versuchen wir daher tiefere Einblicke in die molekularen Mechanismen und insbesondere die Rolle des Komplementsystems und neutrophiler Granulozyten zu bekommen. Wir und andere konnten in früheren Arbeiten zeigen, dass Thrombosen die Aktivierung des Komplementsystems und damit einhergehend die Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen begünstigt. Eine starke Neutrophilenaktivierung führt zur Freisetzung chromosomaler DNA, die gemeinhin als „neutrophil extra cellular traps (NETs) bezeichnet wird. Bei ähnlichen Erkrankungen, wie z.B. dem Antiphospholipid Syndrome konnte ein direkter Zusammenhang zwischen intravaskulären NETs, der Aktivierung des Gerinnungssystems und Thrombosen gezeigt werden. In dem hier vorgeschlagenen Projekt werden wir den pathophysiologischen Zusammenhang zwischen dem Komplementsystem, der Gerinnung und NET-Bildung bei der LV translational erforschen. Experimente mit einem „organ-on-chip“ Model, welches die pathophysiologischen Vorgänge bei der LV simuliert, werden die Analysen von Patientenproben untermauern. In vorbereitenden Studien erzielten wir bereits erste Hinweise auf eine Ablagerung von Komplementfaktoren und eine Anreicherung von NET-freisetzenden Neutrophilen in betroffenen Gefäßabschnitten von LV Patienten. In unserem „organ-on-chip“ Model war die Bildung von Thrombosen ebenfalls assoziiert mit einer Komplementaktivierung und NET-Freisetzung. Im Rahmen des geplanten Forschungsvorhabens werden wir spezifisch die pathophysiologische Relevanz von Plasmamolekülen, die häufig bei LV Patienten erhöht vorkommen, wie z.B. Lipoprotein(a), Homocystein und Antiphospholipid-Antikörper untersuchen. Im letzten Teil des Projektes werden wir unser in vitro Model nutzen, um das Potential neuer therapeutischer Ansätze wie z.B. die Inhibition des Komplementsystems, zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen