Genetische Atherosklerosedisposition: Funktion und Regulation differentiell exprimierter Gene atheroskleroseempfindlicher (HAR) und atheroskleroseresistenter (LAR) Kaninchen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Atherosklerotische Gefäßerkrankungen, wie zum Beispiel die koronare Herzerkrankung und der Schlaganfall, folgen einem komplexen genetischen Erbgang. In Vorarbeiten konnten wir in einem Kaninchenmodell der genetischen Atherosklerosedisposition Arginase I (liver type) als neues mögliches Kandidatengen identifizieren, welches für die Unterschiede in der Ausprägung atherosklerotischer Läsionen in atheroskleroseempfindlichen HAR- (high atherosclerotic response) und atheroskleroseresistenten LAR- (low atherosclerotic respnose) Kaninchen mit verantwortlich sein könnte. Der Schwerpunkt der vorangehenden Förderperiode lag nun in der Charakterisierung und funktionellen Prüfung von Arginase l im Makrophagen und deren Auswirkung auf die Atherosklerose. Durch weiterführende funktioneile Untersuchungen konnten als Mechanismus der differentiellen Genexpression zwischen den Kaninchenstämmen eine erhöhte mRNA Stabilität bei den atheroskleroseresistenten LAR-Kaninchen aufgrund eines Deletionpolymorphismus der 5' UTR feststellen. Außerdem konnten wir zeigen, daß Arginase in atherosklerotischen Läsionen mit Makrophagen kolokalisiert, antiinflammatorische Eigenschaften aufweist und somit antiatherogen wirken kann. Die Ergebnisse unserer Arbeit wurden durch ein Editorial besonders gewürdigt und konnten von einer anderen Arbeitsgruppe bestätigt werden. Die Relevanz von Arginase I für die Atherosklerose des Menschen konnte außerdem durch eine französische Arbeitsgruppe untermauert werden, die basierend auf unseren Befunden zeigte, daß genetische Varianten von Arginase I mit dem Herzinfarktrisiko und der Intima-Media Dicke als Surrogatmarker der Atherosklerose assoziiert ist. In weiterführenden Untersuchungen konnten wir darüber hinaus neue Erkenntnisse über die Regulation der Expression von Arginase I in Makrophagen gewinnen. Zur Prüfung eines möglichen antiatherogenen Effekts von Arginase auf die Atherosklerose haben wir schließlich Mäuse mit einer transgenen Überexpression von Arginase I hergestellt. Wir konnten zeigen, daß die Atherosklerose der transgenen Mäuse signifikant niedriger war als bei nicht-transgenen Kontrolltieren. Diese Ergebnisse, die eine führende Rolle der Arginase bei der Atherosklerose erstmals in einem unabhängigen experimentellen Modell belegen, wurden von uns vor kurzem auf dem Jahreskongreß der American Heart Association in Orlando vorgestellt. Zusammenfassend konnte in der Antragsphase in zwei unabhängigen Tiermodellen gezeigt werden, daß eine hohe Arginase I Expression in Makrophagen mit einer verringerten Atheroskleroseentwicklung assoziiert ist. Arginase I in Makrophagen wurde damit als potentieller Schutzfaktor vor Atherosklerose identifiziert und bildet einen interessanten Ansatzpunkt zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien zur Prävention atherosklerotischer Gefäßerkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Identification of macrophage arginase I as a new candidate gene of atherosclerosis resistance. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006;26:365-71
Teupser D, Burkhardt R, Wilfert W, Haffner I, Nebendahl K, Thiery J
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Effect of macrophage ApoE on atherosclerosis in LDL-receptor deficient mice. Biochem Biophys Res Commun. 2007;361;574-9
Tennert C, Teupser D, Mueller MA, Wilfert W, Renner-Muller I, Stein O, Stein Y, Sippel AE, Wolf E, Thiery J
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Regulation of arginase-1 expression in macrophages by a protein kinase a type I and histone deacetylase dependent pathway. J Cell Biochem 2007 (Epub ahead of print)
Haffner I, Teupser D, Holdt LM, Ernst J, Burkhardt R, Thiery J
