Die Rolle der atypisch antigenpräsentierenden Müller Zelle während retinaler Gentherapien

• Antragsteller: Dr. Adrian Schmalen
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525798505

Erbbedingte retinale Erkrankungen sind ein Sammelbegriff für eine heterogene Klasse an Augenerkrankungen, die sich durch eingeschränkte Funktion und Verlust von Fotorezeptoren auszeichnet. Neben dem Verlust der Fotorezeptoren kommt es zusätzlich zu chronischen Entzündungen, Sekretion von Zytokinen und verstärkter Antigen Präsentation. Gen Therapien mittels Adeno-assozierten Virusvektoren sind vielversprechende Ansätze, um erbbedingte Augenerkrankungen zu behandeln. Dabei muss jedoch bedacht werden, dass die therapierten Retinae meist bereits Zeichen einer anhaltenden Entzündung zeigen. Eine Immunreaktion gegen die Gen-Therapie kann die Sicherheit und Wirksamkeit der teuren Behandlung gefährden. Immer mehr zeichnet sich ab, dass Müller Zellen alle Kriterien atypischer Antigen präsentierender Zellen erfüllen. Somit könnten sie, neben Microglia, eine zweite Gruppe gefäßwandständiger Immunzellen der Retina darstellen und sollten für den Erfolg von Gen Therapien bedacht werden. Deshalb werden wir das Antigen Präsentierende Potential von Müllerzellen, im Allgemeinen und im Zuge einer AAV Transduktion, tiefgehend untersuchen. Unsere Immunopeptidomics Methode wird den immunologischen Phänotyp transduzierter Müller Zellen abbilden und somit ihr Potential CD4 und CD8 positive T Zellen zu aktivieren. Darüber hinaus werden wir immunodominante und von AAV abgeleitete Epitope identifizieren, die von trnasduzierten Müller Zellen präsentiert werden. Diese Epitope sind vielversprechende Ziele, um neue AAV Kapside mit reduzierter Immunogenität zu entwickeln. Müller Zellen kommunizieren mit ihrer zellulären Umgebung und sekretieren zahlreiche Zytokine. Darunter befinden sich auch pro-inflammatorische Zytokine wie INFy, TNFa und CXCL10, welche durch andere Zytokine in Müller Zellen induziert werden. Darüber hinaus exprimieren Müller Zellen unterschiedliche Toll-like Rezeptoren. Somit könnte die Transduktion von Müller Zellen zur Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen führen. Wir wollen die Sekretion dieser Zytokine durch Müller Zellen in Folge einer AAV Transduktion untersuchen. Des Weiteren wollen wir ein Model System entwickeln, welches es erlaubt schnell und zuverlässig die AAV Vektorabhängige Antigenpräsentation in humanen, retinalen Organoiden zu messen. Somit können wir unterschiedliche Faktoren prüfen, um die Immunogenität der AAV Präparate zu reduzieren und die Transduktionseffizienz zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen