Klonale Hämatopoese und Graft-versus-Host-Krankheit nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation

• Antragsteller: Professor Dr. Frederik Damm; Professor Dr. Olaf Penack
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525808672

Die Graft-versus-Host-Disease (GVHD) ist die Hauptkomplikation der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (alloSCT) und verursacht eine beträchtliche Mortalität und Morbidität. Wir haben kürzlich gefunden, dass die Häufigkeit chronischer GVHD (cGVHD) bei alloSCT-Empfängern erhöht ist, die Stammzelltransplantate von Spendern mit klonaler Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial (CHIP) erhalten. Eine andere Gruppe fand einen Zusammenhang zwischen Spender-CHIP und akuter GVHD. Unsere bisherige klinische Arbeit zeigt, dass insbesondere DNMT3A-mutierte Spenderstammzellen mit einer erhöhten GVHD-Frequenz nach alloSCT assoziiert sind. Während die wichtige Rolle von CHIP-Mutationen bei der Pathogenese entzündlicher Gefäßerkrankungen, wie z. B. atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, kürzlich aufgeklärt wurde, sind die zellulären und molekularen Mechanismen, wie Spender-CHIP- und insbesondere DNMT3A-Mutationen die Entwicklung von GVHD beeinflussen, unklar. Wir haben gezeigt, dass vaskuläre Pathologie ein Kennzeichen von GVHD ist, was eine offensichtliche Verbindung zwischen klonaler Hämatopoese und GVHD darstellt, die wir zu untersuchen planen. Weitere mögliche Verbindungen zwischen klonaler Hämatopoese und GVHD sind die Beteiligung von DNMT3A an der Regulierung von T-Zell-Antworten sowie an der Kontrolle der myeloiden Zellentwicklung und -funktion. Im aktuellen Projekt werden wir die Erfahrung der Gruppe von Frederik Damm in klonaler Hämatopoese mit der Expertise der Gruppe von Olaf Penack in GVHD sowie in der Gefäßbiologie synergetisch kombinieren. Das Ziel dieses Vorhabens ist die Analyse der zellulären und molekularen Mechanismen der DNMT3A-vermittelten GVHD-Regulierung. Wir werden die genetische Modifikation von DNMT3A/Dnmt3a in etablierten murinen akuten und chronischen GVHD-Modellen verwenden. Darüber hinaus werden wir zuvor gesammelte menschliche Leukozyten von DNMT3A-mutierten vs. DNMT3A-wildtyp Individuen auf NSG-Mäuse übertragen, um die Wirkung von DNMT3A-Mutationen in einem humanisierten GVHD-Modell zu untersuchen. Die spezifischen Ziele sind: Ziel 1 Untersuchung der Wirkung von DNMT3A/Dnmt3a auf experimentelle GVHD Ziel 2 DNMT3A/Dnmt3a funktionelle und mechanistische Analysen während GVHD Die Ergebnisse der geplanten Experimente könnten zu einem besseren Verständnis der Rolle der klonalen Spender-Hämatopoese während der GVHD und ihrer Regulation durch DNMT3A beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen