NEoC – NeuroEnergetics-on-Chip: Krankheitsmodellierung des gestörten Glukosestoffwechsels im Gehirn mittels mikrophysiologischer Modelle der neurovaskulären Einheit basierend auf patienten-spezifischen iPSCs

• Antragstellerin: Dr. Julia Rogal
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Entwicklungsneurobiologie ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung in 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525882861

Neurologische Erkrankungen erobern die Welt; sie sind die Hauptursache für Behinderungen und die zweithäufigste Todesursache weltweit. Im Jahr 2019 war fast eine Milliarde Menschen betroffen. Neurologische Erkrankungen treten überall auf der Welt in allen Altersgruppen, Geschlechtern, Nationalitäten und sozioökonomischen Schichten auf. Zusätzlich zur unermesslichen Belastung für das tägliche Leben der Patientinnen und ihrer Angehörigen stellen Hirnerkrankungen eine sozioökonomische Belastung dar, deren jährliche Kosten sich allein in Europa auf etwa 800 Milliarden Euro belaufen. Trotz der zunehmenden Zahl neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Erkrankungen hat sich die Entwicklung von Arzneimitteln als so mühsam erwiesen, dass sich viele Pharmaunternehmen aus der Zentralnervensystem (ZNS)-Forschung zurückgezogen haben. Viele Arzneimittelkandidaten scheitern in der klinischen Phase, was auf einen Mangel an aussagekräftigen Modellsystemen, die auf den Menschen übertragbare Resultate liefern, hinweist (Forschungslücke). Ein Aspekt, der zunehmend als Schlüsselfaktor für ein breites Spektrum neurologischer Störungen identifiziert wird, sind Störungen des ZNS-Energiestoffwechsels. Der sogenannten „Neuroenergetik“ wurde in der Vergangenheit allerdings nur wenig Aufmerksamkeit geschenkt (Wissenslücke). Um diese Herausforderungen anzugehen, plane ich im Rahmen des NeuroEnergetics-on-Chip (NEoC)-Projekts die Entwicklung eines neuartigen, human iPSC-basierten Organ-on-Chip-Modells der neurovaskulären Einheit (NVU), das alle neurometabolisch aktiven NVU-Zelltypen integriert und speziell die Untersuchung neurometabolischer Kopplungsmechanismen ermöglicht. Um einen gestörten Stoffwechsel von Glukose (dem Hauptenergielieferanten des Gehirns) kategorisch zu beleuchten, soll ein NVU-on-Chip-Krankheitsmodell des Glukosetransporter-1-Defizit-Syndroms (GLUT1-DS) aufgebaut werden. Aufgrund seiner Monogenität ist GLUT1-DS ein hervorragendes Paradigma, um nicht nur die Krankheit selbst, sondern auch allgemeine zelluläre und/oder molekulare Folgen von Energiemangel zu untersuchen.Im Rahmen des NEoC-Projekts werden i) alle neurometabolisch relevanten NVU-Zelltypen (Endothelzellen, perivaskuläre Zellen, Astrozyten, Mikroglia und Neuronen) aus humanen, von GLUT1-DS-Patienten stammenden, iPSC-Linien erzeugt, ii) eine neue mikrofluidische NVU-Plattform entwickelt, die die Unzulänglichkeiten bestehender NVU-on-Chip-Systeme behebt, und iii) GLUT1-DS-NVU-on-Chip-Modelle etabliert, um speziell Störungen des Energiestoffwechsels, die Integrität der Blut-Hirn-Schranke und Neuroinflammation als Folge von GLUT1-DS in vitro zu untersuchen. Das NEoC-Projekt wird neue Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Mechanismen sowie Pathophysiologie von GLUT1-DS liefern und damit nicht nur den von dieser seltenen Krankheit Betroffenen zugutekommen, sondern auch unser Verständnis für eine Vielzahl anderer ZNS- und stoffwechselbedingter Erkrankungen beeinflussen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeberin: Professorin Dr. Anna Herland