Therapeutisches Potenzial stiller Synapsen zur Verbesserung von Defekten aus der kritischen Phase

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Siegrid Löwel; Professor Dr. Oliver M. Schlüter
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525940896

Neuroentwicklungsstörungen wie Amblyopie werden durch eine gestörte erfahrungsabhängige Verfeinerung der neuronalen Netze während der Entwicklung verursacht. Die Korrektur des sensorischen Defekts, der die Amblyopie während der kritischen Phase (CP) verursacht, führt zu vollem Sehvermögen, aber Behandlungen nach CPs sind unzureichend. Wir haben vor kurzem AMPA-Rezeptor-stille Synapsen als Substrate für die entwicklungsbedingte Verfeinerung exzitatorischer neuronaler Netzwerke während der CPs nachgewiesen. Stille Synapsen reifen entweder aus, um eine synaptische Verbindung zu konsolidieren, oder sie werden eliminiert. Folglich enden CPs mit der fortschreitenden Reifung stiller Synapsen. Hier wollen wir das therapeutische Potenzial von stillen Synapsen zur Steigerung der Plastizität im erwachsenen Gehirn mit früher monokularer Deprivation (MD) als unser Amblyopiemodell identifizieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass stille Synapsen eine wesentliche Voraussetzung für die Reorganisation erregender Verbindungen zur Behandlung von Amblyopie sind. Wir wollen die molekularen Mechanismen der stillen Synapsenbildung erforschen und die Wirkmechanismen von Psychopharmaka auf die Synapsenbildung identifizieren. Für die Umsetzung werden wir in vivo Signaturen der CP-Plastizität durch chronische Mikroskopie der dendritischen Fortsätze von Pyramidenneuronen untersuchen und beurteilen, ob die Induktion von stillen Synapsen bei Erwachsenen Sehstörungen korrigieren kann. Wir fanden, dass Thbs2 über seinen Rezeptor für die durch Kokain induzierte Bildung von stillen Synapsen im Nucleus accumbens bei Erwachsenen erforderlich ist, was darauf hindeutet, dass entwicklungsbedingte synaptogene Signalmechanismen durch Drogenmissbrauch ausgenutzt werden. Auf der Grundlage der jüngsten Erkenntnisse über die Induktion dendritischer Fortsätze und die Verbesserung der Amblyopie stellen wir die Hypothese auf, dass das Psychopharmakon Ketamin im reifen Gehirn stille Synapsen als Substrate für die wiedergewonnene Plastizität induziert. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass das Ausschalten von PSD-95 im erwachsenen visuellen Kortex die Zahl der stillen Synapsen erhöht und die Plastizität der jugendlichen Augendominanz nach MD wiederherstellt. Als weitere mechanistische Unterstützung der jugendlichen Augendominanz-Plastizität beobachteten wir die Eliminierung von L2/3 dendritischen Fortsätzen von PSD-95-defizienten Neuronen im wachen Gehirn. Mit einer Kombination aus transgenen Mäusen, Gentransfer durch virale Vektoren, Ex-vivo-Elektrophysiologie von Schnitten der Sehrinde, optischer In-vivo-Bildgebung des intrinsischen Signals, Verhaltenstests zur Bewertung der Sehschärfe und 2P-Bildgebung dendritischer Fortsätze bei wachen Mäusen wollen wir die Rolle des Thbs2-Signalwegs und des psychoaktiven Medikaments Ketamin bei der Erzeugung stiller Synapsen in der Sehrinde und die mögliche Wiederherstellung der Sehfunktion bei erwachsenen Mäusen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen