Kardiale Energiehomöostase bei Insulinresistenz im Rahmen von metabolischen Erkrankungen bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

• Antragstellerin: Dr. Rojda Ipek
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 526011454

Insulinresistenz ist für gewöhnlich die zugrunde liegende Abnormalität der häufigsten Stoffwechselstörungen, Adipositas und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) in der westlichen Welt. Insulinresistenz entsteht, um in Zeiten eingeschränkter Energieversorgung eine ausreichende Substratversorgung des Gewebes zu gewährleisten, führt aber in Zeiten des Energieüberschusses zu den allgemein üblichen Stoffwechselerkrankungen. Der Einfluss der Insulinresistenz auf die organische Funktion beruht auf drei Hauptmechanismen: metabolischer Toxizität, oxidativem Stress und einer unausgeglichenen systemischen Inflammation. Im Myokard führt die Insulinresistenz zu einem veränderten Stoffwechsel durch eine gestörte Energieproduktion. Dies führt zu Veränderungen im Zellwachstum und damit zu linksventrikulären (LV) Funktionsstörungen, die zu Herzversagen führen. Es wird angenommen, dass die Art der Ausprägung der Herzinsuffizienz mit reduzierter/mittelgradig reduzierter (HFrEF/HFmrEF) oder erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) eher durch Hyperinsulinämie als durch Hyperglykämie vermittelt wird. Die molekularen Regulatoren, die für die Neuprogrammierung von Genen bei Herzinsuffizienz verantwortlich sind, sind nur unzureichend beschrieben. Der Transkriptionsfaktor Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-alpha spielt eine wichtige Rolle beim myokardialen Stoffwechsel: In HFrEF wird PPAR-alpha herunterreguliert, was eine Verschiebung der kardialen Substratverwertung von Fettsäuren hin zur Glukoseoxidation bewirkt, um eine weitere Beeinträchtigung der Herzfunktion zu verhindern. Im Gegensatz dazu wird bei HFpEF mit Adipositas und T2DM angenommen, dass der Anteil zirkulierender Fettsäuren erhöht und PPAR-alpha hochreguliert ist, was zu einer erhöhten Fettsäureoxidation und einer begrenzten kardialen Glukoseversorgung führt. Diese Dysfunktionen gehen mit direkten oxidativen Beeinträchtigungen des Fettstoffwechsels einher, hervorgerufen durch Lipotoxizität. Mittels etablierter, nicht-invasiver Bildgebungsverfahren wie der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können die Glukose- und Fettsäureaufnahme evaluiert werden, weisen jedoch Nachteile in der Beurteilung des kardialen Energiestoffwechsels auf und erfordern den Einsatz von ionisierenden Strahlen. Mithilfe neuartiger kardialer Magnetresonanz (MRT)-Verfahren einschließlich der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) als nicht-invasive, nicht strahlenbasierte komplementäre Technik können spezifische kardiale Biomoleküle erfolgreich quantifiziert werden. Über die komplexe Wechselwirkung zwischen der Herz-Kreislauf-Funktion und metabolischen Veränderungen durch Insulinresistenz bei T2DM und Adipositas beim Menschen ist jedoch wenig bekannt. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass eine metabolische Bildgebung mittels MRT Erkenntnisse zu spezifischen Mustern der myokardialen Energiehomöostase und des Metabolismus bei Insulinresistenz liefert, um neue therapeutische Ziele identifizieren zu können.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Oliver Rider