Verständnis und Modulation der Funktion der hepatischen Makrophagen bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Tacke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 526061246

Leber-Makrophagen sind eine zentrale Immunzellpopulation in der Pathophysiologie der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Makrophagen können metabolisch bedingte Hepatozyten-Schäden erkennen, Entzündungsreaktionen orchestrieren und die Fibrogenese fördern, sind aber auch bei der Gewebereparatur und -regeneration unerlässlich. Hepatische Makrophagen umfassen ontogenetisch und funktionell unterschiedliche Subpopulationen, darunter gewebeeigene Kupffer-Zellen und infiltrierende, aus Monozyten stammende Makrophagen. Modernste Technologien, insbesondere Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Multiplex-Immunfärbung und räumliche Transkriptomik, werden eingesetzt, um die funktionelle Vielfalt der Makrophagen einschließlich der Zell-Zell-Interaktionen zu charakterisieren und zielgerichtete Liganden-Rezeptor-Paare bei NAFLD-Patient*innen (im humanen Gewebe) zu identifizieren. Anschließende funktionelle Studien mittels genetischer und pharmakologischer Hemmung (oder Aktivierung) in NAFLD-Mausmodellen und aufwendigen Ko-Kultursystemen ("liver-on-a-chip") werden die Rolle spezifischer Makrophagen-Populationen bestimmen. Wir gehen davon aus, dass systematische Analysen der Makrophagen-Heterogenität beim Menschen und ihrer Interaktionen mit benachbarten Zellen in Verbindung mit funktionellen Mausstudien nicht nur detaillierte Einblicke in die zentrale, aber funktionell unterschiedliche Rolle der Makrophagen bei der NAFLD liefern, sondern auch eine Pipeline neuartiger Angriffspunkte für therapeutische Interventionen schaffen werden, um das Fortschreiten der NAFLD aufzuhalten oder ihre Rückbildung zu fördern. Um dies zu erreichen, streben wir Folgendes an: 1. Definition von Makrophagen-Untergruppen anhand ihres phänotypischen und räumlichen Profils bei der Progression und Regression der NAFLD (auf der Grundlage von humanem Lebergewebe). 2. Identifizierung der funktionellen Auswirkungen der Phänotypen der Makrophagen-Untergruppen auf den hepatischen Metabolismus, die Entzündung und die Fibrose. 3. Charakterisierung der Erfolgsfaktoren für rational konzipierte und personalisierte Behandlungsansätze zur Modulation der Makrophagenfunktion bei NAFLD. Unsere Ergebnisse werden ein umfassendes Bild davon erarbeiten, wie hepatische Makrophagen-Populationen zu gestörtem Metabolismus, Entzündung und Fibrose bei NAFLD beitragen, und sie werden Möglichkeiten für neue therapeutische Strategien aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen